Zellbasierte Therapien bei traumatischer Optikusneuropathie: aktuelle Fortschritte, Herausforderungen und Perspektiven

Kernpunkte und Ergebnisse:

Dieser narrative Übersichtsartikel aus Shanghai behandelt die zellbasierten Ansätze, die bei traumatischer Optikusneuropathie (TON) erprobt wurden, also bei der Schädigung des Sehnervs nach einem Schlag auf Kopf oder Gesicht. Er stützt sich auf 189 Artikel. Fast die gesamte Evidenz ist präklinisch und stammt aus Experimenten an Ratten und Mäusen, meist nach einer gezielten Quetschung des Sehnervs. Beim Menschen gibt es nur zwei kleine Phase-I-Studien.

Für Familien sind vor allem diese Teile relevant: die beiden Studien am Menschen (eine verwendete mesenchymale Stammzellen aus der Nabelschnur und fand im Vergleich zur alleinigen Operation keinen Unterschied beim Sehen), die Tierergebnisse zu mesenchymalen Stammzellen aus Nabelschnur, Wharton-Sulze und Plazenta sowie die Liste dessen, was noch unbekannt ist. Eine Unstimmigkeit sollte erwähnt werden. Die Zusammenfassung der Arbeit sagt, die beiden Studien hätten „die Sicherheit und den potenziellen Nutzen bestätigt“, mit „berichteten Verbesserungen der Sehschärfe“. Im Haupttext der Arbeit berichtete nur eine der beiden Studien von besserem Sehen, und zwar bei vier Patienten ohne Kontrollgruppe.

Ziel:

Die Mechanismen und Tiermodelle der TON zu überprüfen, die experimentelle und klinische Arbeit zu zellbasierten Therapien zusammenzufassen und die Hindernisse für den klinischen Einsatz darzustellen.

Methoden:

Ein Autor durchsuchte zwischen Mai 2024 und Januar 2025 PubMed und Web of Science nach englischsprachigen Artikeln aus den Jahren 2000 bis 2025. Für Studien wurden ClinicalTrials.gov und das chinesische Register ChiCTR durchsucht (Abruf am 21. Januar 2025). Der Abschnitt zur Zelltherapie beruht auf 11 Artikeln zum Ersatz von Ganglienzellen, 13 zu mesenchymalen Stammzellen, 5 zu neuralen Stamm-/Vorläuferzellen und 11 zu zellabgeleiteten Produkten. Es gab keine formale Qualitätsbewertung und keine Zusammenführung der Daten.

Ergebnisse:

Eine TON tritt bei 0,5 bis 5% der geschlossenen Schädel-Hirn-Traumata auf und ist in mehr als 96% der Fälle einseitig. Der Nervenabschnitt im knöchernen Sehnervenkanal ist in 71,4% der Ort der Schädigung. In der OCT beginnt die Ganglienzellschicht innerhalb von 2 Wochen dünner zu werden, und die Ausdünnung flacht nach etwa 20 Wochen ab. Die Autoren sehen darin den Zeitraum, in dem behandelt werden sollte. Es gibt keine einheitlich anerkannte Standardbehandlung. Steroide, Dekompressionsoperation und Beobachtung haben alle widersprüchliche Ergebnisse.

Ersatz von Ganglienzellen (Tierstudien): Ganglienzellähnliche Zellen lassen sich in 7 bis 60 Tagen aus embryonalen oder induzierten pluripotenten Stammzellen herstellen. In Nagetieraugen injiziert (10.000 bis 500.000 Zellen), überlebten sie 3 Wochen bis 5 Monate, und einige siedelten sich in der Ganglienzellschicht an. Das Überleben war in Augen mit gequetschtem Nerv geringer als in gesunden Augen, und keine Studie zeigte eine Wiederverbindung zum Gehirn. Als Risiken werden Tumoren durch übrig gebliebene Stammzellen und Immunabstoßung genannt.

Mesenchymale Stammzellen (Tierstudien): Zwölf Studien sind tabellarisch aufgeführt, mit mesenchymalen Stammzellen aus Knochenmark, Fettgewebe, Zahnhalteapparat, Plazenta, Nabelschnurblut und Wharton-Sulze.

• Wege und Dosen pro Auge waren intravitreal 20.000 bis 500.000 Zellen, subtenon (neben dem Auge) 1 bis 2 Millionen und peribulbär 10 Millionen. Die eine intravenöse Studie verwendete 1 Million mesenchymale Stammzellen aus der Plazenta und berichtete von besserem Überleben der Axone nach 28 Tagen.
• Der durchgängige Befund ist Schutz, erkennbar an mehr überlebenden Ganglienzellen und mehr Nachwachsen von Axonen, über 14 bis 240 Tage. Die längste Wirkung (240 Tage) folgte auf die höchste intravitreale Dosis mesenchymaler Stammzellen aus Rattenknochenmark. In dieser Studie erreichten nachgewachsene Axone das Gehirn, doch das Sehverhalten der Tiere verbesserte sich nicht.
• Mesenchymale Stammzellen aus der Wharton-Sulze bewirkten ein langfristiges Überleben der Ganglienzellen und eine teilweise Erholung der synaptischen Funktion nach 120 Tagen. Eine Studie fand allerdings, dass sie viele aktivierte Immunzellen anzogen, die den Schichtaufbau der Netzhaut störten, offenbar nur vorübergehend.
• Mesenchymale Stammzellen aus Nabelschnurblut, als flache Schicht gezüchtet, verbesserten die visuell evozierten Potenziale auf Lichtblitze. Dieselben Zellen, als Sphäroide gezüchtet, taten das nicht. Eine Vorbehandlung mit Sauerstoffmangel (Hypoxie) machte mesenchymale Stammzellen aus der Plazenta wirksamer.
• Die meisten injizierten Zellen bleiben 2 bis 18 Wochen im Glaskörper, und nur wenige gelangen in die Netzhaut. Mesenchymale Stammzellen mussten nicht zu Nervenzellen werden, um zu wirken. Das wird auf abgegebene Faktoren (BDNF, CNTF, VEGF) und die Beruhigung von Entzündung zurückgeführt.

Fünf Studien verwendeten neurale Stamm-/Vorläuferzellen bei Tieren. Intravenös gegeben, verdoppelten aus humanen embryonalen Stammzellen gewonnene Zellen das Überleben der Ganglienzellen ungefähr, verbesserten aber einen Test des Sehverhaltens nicht.

Extrazelluläre Vesikel (Tierstudien): Es wurden elf Studien gefunden, mit Beobachtung über 10 bis 60 Tage. Vesikel aus mesenchymalen Stammzellen der Nabelschnur, des Knochenmarks und der Plazenta, aus Schwann-Zellen und anderen verbesserten das Überleben der Ganglienzellen. Zwei Studien mit Vesikeln aus mesenchymalen Stammzellen der Nabelschnur widersprachen sich. In der ersten schützten drei Dosen von 1 × 10⁹ Partikeln die Zellen, ließen aber keine Axone nachwachsen. In der anderen verbesserte eine Einzeldosis von 3 × 10⁹ nach 21 Tagen das Überleben, das Nachwachsen der Axone, die Dicke der Nervenfaserschicht und das Muster-ERG. Vesikel können sich nicht teilen und lösen kaum eine Immunreaktion aus, werden aber schnell aus dem Glaskörper abgebaut, und eine höhere Dosis ist nicht immer besser. Die richtige Dosis, der richtige Zeitpunkt und die richtige Quelle sind alle unbekannt.

Die beiden Studien am Menschen:

• China, ChiCTR-TRC-14005093 (Li und Kollegen, 2021): eine offene Phase-I-Studie mit 20 Patienten, durchgeführt von September 2014 bis Juli 2016. Zehn erhielten mesenchymale Stammzellen aus der Nabelschnur auf einem Gelatineschwamm, der bei der Dekompressionsoperation des Sehnervenkanals direkt auf den verletzten Nerv gelegt wurde, die übrigen wurden nur operiert. Über 6 Monate gab es keine systemischen oder Augenkomplikationen und keine unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Transplantation. Die Erholung dauerte in der Gruppe mit mesenchymalen Stammzellen etwa 1 Monat an, bei den Kontrollen etwa 1 Woche, aber es gab keinen signifikanten Unterschied in der Verbesserung des Sehens zwischen den Gruppen. Die Übersichtsarbeit nennt die kleine Stichprobe und das sehr schlechte Sehvermögen zu Beginn als mögliche Gründe.
• Südkorea, NCT05147701 (Sung und Kollegen, 2020): eine offene Phase-I-Studie. Fünf Patienten wurden aufgenommen, und einer schied wegen einer gleichzeitigen Schädigung der Fovea aus. Vier erhielten mesenchymale Stammzellen aus der Plazenta als subtenone Injektion. Über 12 Monate gab es kein abnormes Zellwachstum, keinen Tumor, keine schwere Entzündung und kein anderes schwerwiegendes Ereignis, und die Sehschärfe verbesserte sich bei allen vier. Es gab keine Kontrollgruppe.

Schlussfolgerungen:

Die Autoren halten die zellbasierte Therapie der TON für einen Ansatz mit Potenzial, der für den klinischen Einsatz noch nicht bereit ist. Sie fordern längere Beobachtung (die meisten Tierstudien enden nach etwa 30 Tagen), Tests an Primaten vor dem Menschen sowie standardisierte Dosen und Applikationswege. Nachgewachsene Axone bei Tieren sind meist nicht myelinisiert, was die Funktion begrenzt. Sie halten fest, dass Zelltherapie „die Risiken einer Entzündung nach der Zellgabe nicht ausschließen kann“ und dass die Frage der Immunsuppression offen bleibt.

Als Einschränkungen nennen sie die Beschränkung auf englischsprachige Arbeiten, den Schwerpunkt auf 2018 bis Januar 2025 und eine dünne Evidenzbasis für neurale Vorläuferzellen.

Hintergrundinformationen:

Das Quetschmodell hat als Richtschnur für die klinische Praxis Grenzen. Im üblichen Nagetiermodell degenerieren zwischen Tag 3 und Tag 8 etwa 70% der Ganglienzellen, an Tag 14 überleben ungefähr 20% und an Tag 28 10%. Die meisten Studien behandeln sofort nach der Verletzung, während ein Patient Monate oder Jahre nach dem Trauma Behandlung suchen kann. Die Übersichtsarbeit liefert keinen Nachweis für einen Nutzen bei lange bestehender traumatischer Optikusatrophie.

Die Übersichtsarbeit nennt intravitreale, subtenone, intravenöse und peribulbäre Gabe als die in der TON-Forschung verwendeten Wege und beschreibt die subtenone Injektion als weniger invasiv und für wiederholte Behandlung sicherer als die intravitreale Injektion. Die intrathekale Gabe wurde in keiner der darin behandelten TON-Studien getestet.