Klinische Evidenz zu mesenchymalen Stromazellen bei Zerebralparese: Scoping-Review mit Metaanalyse der Wirksamkeit auf die Grobmotorik, Studienzusammenfassung

Kernpunkte und Ergebnisse:

Diese Übersicht trägt zusammen, was über die Behandlung der Zerebralparese mit mesenchymalen Stromazellen (MSCs) öffentlich bekannt ist. Sie stützt sich auf veröffentlichte Berichte, registrierte Studien und gemeldete Programme für Härtefälle (Compassionate Use). Für Familien ist sie wichtig, weil sie zeigt, dass MSCs aus Nabelschnurgewebe, intrathekal oder intravenös und meist mehr als einmal gegeben, weltweit die häufigste Form dieser Behandlung sind.

Die Hauptergebnisse fallen günstig aus. In sechs kontrollierten Studien verbesserten MSCs die grobmotorische Funktion mit einer großen Effektstärke, und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden nicht berichtet. Die Autoren unter Leitung des Cerebral Palsy Alliance Research Institute in Sydney benennen auch die Schwächen. Die Studien weichen stark voneinander ab, und zwei von fünf bewerteten Studien hatten ein hohes Verzerrungsrisiko. Eine Phase-3-Studie ist nicht veröffentlicht, und fast ein Drittel der behandelten Patienten erhielt die Zellen außerhalb einer Studie.

Ziel:

Zu beschreiben, wer wegen Zerebralparese mit MSCs behandelt wurde, mit welchen Zellen, auf welchem Weg, in welcher Dosis und in welcher Art von Studie, und die Wirkung auf die grobmotorische Funktion durch eine Metaanalyse kontrollierter Studien zu schätzen.

Methoden:

Die Autoren führten ein Scoping-Review nach PRISMA-ScR mit veröffentlichtem Protokoll durch. MEDLINE, Cochrane Central und Embase wurden am 20. Mai 2024 durchsucht, zwölf Studienregister und die graue Literatur bis zum 13. Februar 2025.

Eingeschlossen wurde jeder veröffentlichte klinische Bericht und jede registrierte Studie, gleich welcher Phase und Sprache, in der MSCs beliebiger Herkunft zur Behandlung der Zerebralparese gegeben wurden. Auch Kongress-Abstracts und registrierte Compassionate-Use-Programme kamen infrage. Ausgeschlossen waren Sekretomprodukte wie extrazelluläre Vesikel, gemischte Zellprodukte sowie Nabelschnurblut- oder Knochenmarkzellen, die nicht auf MSCs vermehrt oder angereichert worden waren.

Für die Metaanalyse wurden kontrollierte Studien, die eine Version des Gross Motor Function Measure (GMFM) berichteten, in RevMan 5.4 mit einem Random-Effects-Modell und standardisierten Mittelwertdifferenzen (SMD) zusammengefasst. Das Verzerrungsrisiko bewerteten zwei Autoren unabhängig voneinander mit dem Cochrane-Instrument RoB 2.

Ergebnisse:

Insgesamt wurden 30 veröffentlichte Berichte und 10 registrierte Studien eingeschlossen. Sie umfassten 1.292 Menschen mit Zerebralparese im Alter von 6 Monaten bis 45 Jahren. Darunter waren 16 Fallberichte oder Fallserien, 8 Phase-1-Studien, 12 Phase-2-Studien, 2 Phase-3-Studien (beide als abgeschlossen registriert, keine veröffentlicht) und 1 Compassionate-Use-Programm.

• 31 % aller Teilnehmer (401 Personen) wurden im Rahmen von Compassionate Use oder Expanded Access behandelt, der größte einzelne Anteil. Auf Phase-2-Studien entfielen 27 %.
• Die meisten Zellen waren allogen (von Spendern), und die häufigste Quelle war Nabelschnurgewebe (laut Abstract 75 %). Bei 21,9 % der Teilnehmer war die Herkunft der Zellen nicht angegeben.
• Die häufigsten Wege waren intrathekal (40 %) und intravenös (38 %), gefolgt von beiden zusammen. Insgesamt wurden elf Wege oder Kombinationen genutzt, bei etwa 5 % der Teilnehmer auch die Injektion ins Gehirn oder in die Hirnventrikel.
• 72 % der Teilnehmer erhielten zwei oder mehr Dosen, zwischen 2 und 32 Gaben. 69 % erhielten eine feste Dosis unabhängig vom Körpergewicht, zehn Studien machten keine Angaben zur Dosierung, und eine Studie gab bis zu 750 Millionen Zellen in 8 Behandlungen auf 4 Wegen. Schweregrad und Form der Zerebralparese wurden oft nicht angegeben.

Wirkung auf die grobmotorische Funktion: Acht kontrollierte Studien wurden geprüft, sechs lieferten verwertbare Daten. Im Vergleich zu den Kontrollen:

• 1 Monat: keine Wirkung (SMD 0,00, 95-%-KI -0,65 bis 0,66, p = 1,00; nur zwei Studien)
• 3 Monate: SMD 1,05 (0,19 bis 1,92, p = 0,02)
• 6 Monate: SMD 0,97 (0,30 bis 1,64, p = 0,005)
• 12 Monate: SMD 0,99 (0,30 bis 1,67, p = 0,005)

Nach der Konvention von Cohen sind das große Effekte. Die Heterogenität war durchgehend erheblich (I² 64 % bis 90 %), die einzelnen Studien kamen also zu recht unterschiedlichen Ergebnissen.

Untergruppen: Nach 12 Monaten gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen einer Dosis und mehreren Dosen (p = 0,38) und keinen zwischen intrathekaler und intravenöser Gabe (p = 0,47). Nach 3 Monaten unterschieden sich MSCs aus Knochenmark und aus Nabelschnurgewebe nicht signifikant (p = 0,33). Diese Gruppierung beseitigte die verbleibende Heterogenität. Die Autoren halten Behandlungsschema, Weg der Gabe und Zellherkunft daher für plausible Gründe, warum die Studien voneinander abweichen, können aber nicht sagen, welche Variante besser ist. Die Studie mit der größten Wirkung war zugleich die mit den meisten Dosen (acht). Für Alter, Schweregrad oder Zelldosis reichten die Daten nicht aus.

Verzerrungsrisiko: Von fünf bewerteten Studien gab eine Anlass zu gewissen Bedenken, zwei hatten ein hohes Risiko (selektive Berichterstattung in der einen, Abweichungen von der geplanten Intervention in der anderen).

Sicherheit: In keiner Studie mit Angaben zur Sicherheit wurden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse berichtet. 7 der 30 veröffentlichten Berichte enthielten allerdings keinerlei Angaben zu Sicherheit oder Nebenwirkungen.

• Nach intravenöser Gabe von MSCs: Fieber, Durchfall, Erbrechen und Atemnot, meist leichte und kurze Infusionsreaktionen.
• Nach intrathekaler Gabe von MSCs: Fieber, Reizbarkeit, Kopfschmerzen, Schmerzen im unteren Rücken, Erbrechen, Übelkeit und Meningismus (Nackensteifigkeit), passend zu Druckveränderungen im Liquor.
• Alle Ereignisse waren behandelbar und klangen innerhalb von Tagen ab. In der einzigen Studie, die danach suchte, bildeten zwei Teilnehmer spenderspezifische Anti-HLA-Klasse-I-Antikörper, ohne Symptome.

Schlussfolgerungen:

MSCs erscheinen sicher und verbessern die GMFM-Werte mit einem großen gepoolten Effekt. Die Vielfalt an Produkten, Dosen, Wegen und Schemata macht es aber schwer, die Daten zusammenzuführen. Die Autoren fordern direkte Vergleichsstudien, ausreichend große Studien späterer Phasen mit einheitlichen Endpunkten und den Austausch von Daten auf Ebene einzelner Kinder. Eine Metaanalyse individueller Teilnehmerdaten, wie sie für Nabelschnurblut durchgeführt wurde, könnte dann die beste Quelle, den besten Weg, die beste Dosis und die Kinder ermitteln, die ansprechen.

Als Einschränkungen nennen die Autoren, dass Registereinträge, Fallberichte und Compassionate-Use-Daten Evidenz geringerer Qualität sind und dass vielfach Daten fehlten. Die Nachbeobachtung reichte selten über 12 bis 24 Monate hinaus, Langzeitergebnisse gibt es also nicht. Das ist besonders bei kleinen Kindern eine Lücke, die ihr motorisches Potenzial noch nicht erreicht haben. Als einziger Endpunkt wurde die grobmotorische Funktion gepoolt.

Hintergrundinformationen:

MSCs wirken vermutlich über entzündungshemmende und immunmodulierende Signale. Dass sie sich in Gehirnzellen verwandeln, wird nicht angenommen. In eine Vene gegebene Zellen überwinden die Blut-Hirn-Schranke nicht in nennenswerter Zahl. Sie bleiben in der Lunge hängen und werden von Makrophagen rasch abgebaut, und Laborarbeiten deuten darauf hin, dass dieser Abbau für ihre Wirkung nötig ist.

Zum Vergleich mit Nabelschnurblut: Eine frühere Phase-2-Studie (Sun und Kollegen, 2022) deutete an, dass Nabelschnurblut eine größere und frühere Wirkung haben könnte als MSCs aus Nabelschnurgewebe, war aber nicht für diesen Vergleich ausgelegt. Die Autoren sehen MSCs durch ihr gepooltes Ergebnis weiter im Rennen und ergänzen, dass MSCs keine Spenderabstimmung brauchen und wiederholt gegeben werden können.

Die Autoren finden es bemerkenswert, dass die Behandlung bereits im Compassionate Use angekommen ist, obwohl kein MSC-Produkt und kein Behandlungsschema bis Phase 3 gebracht wurde. Das führen sie zum Teil auf fehlendes kommerzielles Interesse zurück. Menschen mit Zerebralparese sollten nach ihrer Ansicht auf Dauer nicht auf Compassionate Use angewiesen sein. Vorrang hat für sie Forschung, die ein vollständiges Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil erstellt.