Behandlung mit Nabelschnurblut bei Kindern mit Zerebralparese: Metaanalyse individueller Teilnehmerdaten, Studienzusammenfassung

Kernpunkte und Ergebnisse:

Diese Arbeit ist bis heute die gründlichste gepoolte Analyse zur Behandlung der Zerebralparese mit Nabelschnurblut (UCB). Statt die in jeder Veröffentlichung abgedruckten Mittelwerte zusammenzufassen, holten die Autoren die Rohdaten jedes einzelnen Kindes von den ursprünglichen Studienteams in den USA, Südkorea, Iran und Australien ein und werteten sie in einem gemeinsamen Modell neu aus. Mit Daten auf dieser Ebene konnten sie den Einfluss von Zelldosis und Alter untersuchen und erkennen, welche Kinder ansprechen. Diese Fragen hatte keine einzelne Studie beantworten können.

Nabelschnurblut verbesserte die grobmotorische Funktion stärker als die Kontrollbehandlung, nach 6 und 12 Monaten um etwa 1,4 Punkte auf dem GMFM-66. Die Wirkung ist moderat. Sie zeigte sich vor allem bei jüngeren Kindern mit leichterer Zerebralparese, die höhere Zelldosen erhielten. Bei Kindern der GMFCS-Stufen IV und V wurde bei keiner Dosis eine signifikante Wirkung festgestellt.

Ziel:

Zu bestimmen, wie sich UCB nach 1, 3, 6 und 12 Monaten auf die grobmotorische Funktion (GMFM-66) auswirkt, ob die Zelldosis diese Wirkung verändert, welche Kinder ansprechen und wie sicher UCB im Vergleich zu den Kontrollen ist.

Methoden:

Die Autoren führten eine vorab registrierte systematische Übersicht mit einstufiger Metaanalyse individueller Teilnehmerdaten durch (PROSPERO CRD42021259527). Datenbanken und ClinicalTrials.gov wurden am 9. Mai 2024 durchsucht.

Infrage kam jede klinische Studie in englischer Sprache, kontrolliert oder nicht, die Menschen mit Zerebralparese jeden Alters autologes oder allogenes UCB auf beliebigem Weg gab und GMFM-66-Werte zu Beginn und in der Nachbeobachtung erhob. Begleitend gegebenes Erythropoetin (EPO) war erlaubt.

Von 13 geeigneten Studien lieferten 11 Rohdaten (7 kontrollierte Studien und 4 einarmige Studien, davon eine unveröffentlicht). Das ergab 498 Datensätze von 447 Kindern. Die Teams zweier kleiner einarmiger Studien (26 Kinder) antworteten nicht.

Die Hauptanalyse verglich 170 Kinder, die nur UCB erhielten, mit 171 Kontrollen. Kinder, die EPO erhielten, wurden getrennt ausgewertet, und jedes Kind mit mehr als einer UCB-Dosis wurde ausgeschlossen. Die Modelle wurden um den GMFM-66-Ausgangswert und um Unterschiede zwischen den Studien bereinigt.

Das Durchschnittsalter lag bei 54,6 Monaten (8 Monate bis 18,9 Jahre). 60 % der Kinder waren Jungen. Die Zerebralparese war bei 90 % spastisch und bei 85 % beidseitig, und 52 % der Kinder waren auf GMFCS-Stufe IV oder V.

Behandlung: 84 % des Nabelschnurbluts war allogen, davon stammten 86 % von einem nicht verwandten Spender. Nur 26 % der Empfänger allogener Zellen hatten keine HLA-Abweichung. Alle Studien bis auf eine gaben die Zellen intravenös. Die Ausnahme war eine iranische Studie mit 72 Kindern, die 5 × 10⁶ mononukleäre Zellen pro kg intrathekal gab. Die mittlere intravenöse Dosis lag bei etwa 56 × 10⁶ kernhaltigen Zellen (TNC) pro kg, nach Imputation fehlender Zellzahlen zwischen 9,7 und 210,3 × 10⁶. Die Dosisanalyse umfasste nur Empfänger intravenöser Gaben.

Von den 7 randomisierten Studien wurden 4 mit niedrigem Verzerrungsrisiko bewertet, 1 mit gewissen Bedenken und 2 mit hohem Risiko. Hinweise auf einen Publikationsbias fanden sich nicht.

Ergebnisse:

Im Vergleich zu den Kontrollen lag der GMFM-66 nach UCB höher um:

• 1,36 Punkte nach 6 Monaten (95-%-KI 0,41 bis 2,32, p = 0,005)
• 1,42 Punkte nach 12 Monaten (95-%-KI 0,31 bis 2,52, p = 0,012)
• Kein signifikanter Unterschied nach 1 Monat (p = 0,97) oder 3 Monaten (p = 0,26)

Die Ergebnisse waren ähnlich, wenn die mit EPO behandelten Kinder hinzugenommen wurden (1,18 und 1,23 Punkte), wenn die einarmigen Studien wegfielen und wenn die unveröffentlichte Studie wegfiel. Die Autoren sehen die Verzögerung im Einklang mit einer Behandlung, die Entzündungen dämpft und die Reparatur unterstützt. Die Therapie muss das anschließend in Fähigkeiten umsetzen.

Dosis: Die Wirkung nahm mit der Zahl der infundierten Zellen zu, signifikant nach 3 Monaten (p unter 0,001) und nach 12 Monaten (p = 0,047). Nach 3, 6 und 12 Monaten lag die durchschnittliche Wirkung bei Dosen unter etwa 50 × 10⁶ TNC pro kg nahe bei oder unter null.

Schweregrad: Die Wirkung war auf den GMFCS-Stufen I bis III signifikant größer als auf den Stufen IV bis V, nach 3 Monaten (p = 0,003), 6 Monaten (p = 0,047) und 12 Monaten (p unter 0,001), und das blieb auch nach Bereinigung um das Alter so. In der leichter betroffenen Gruppe brachten höhere Dosen größere Fortschritte. In der Gruppe GMFCS IV bis V wurde bei keiner Dosis eine signifikante Wirkung festgestellt.

Nach Bereinigung um den Schweregrad sprachen jüngere Kinder nach 6 Monaten (p = 0,035) und 12 Monaten (p = 0,024) besser an. Die Autoren fassen die Kinder, die am besten ansprechen, als Kinder unter etwa 5 Jahren zusammen. Das Ansprechen unterschied sich nicht nach Ursache oder Form der Zerebralparese, und ein scheinbarer Vorteil für annähernd termingerecht geborene Kinder verschwand nach Bereinigung um den Schweregrad.

Allogenes Nabelschnurblut von nicht verwandten Spendern schien besser abzuschneiden als autologes. Die Empfänger allogener Zellen hatten aber mehr als die doppelte Dosis erhalten (im Mittel 71,3 gegenüber 31,1 × 10⁶ TNC pro kg). Nach Bereinigung um die Dosis war der Unterschied nicht mehr signifikant. Auch eine HLA-Abweichung machte keinen signifikanten Unterschied, allerdings waren die Konfidenzintervalle breit.

Sicherheit: In allen 13 Studien zusammen gab es 924 unerwünschte Ereignisse und 87 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Schwerwiegende Ereignisse traten mit UCB (52 Ereignisse bei 324 Teilnehmern, 16,0 %) ähnlich häufig auf wie ohne (35 bei 272, 12,9 %). Nur ein schwerwiegendes Ereignis wurde als sicher durch UCB verursacht eingestuft. Es war eine behandelbare Reaktion auf das Kryoschutzmittel während der Infusion, mit Schwellung und Rötung um ein Auge. Außerdem wurden mindestens fünf leichtere Infusionsreaktionen (Nesselsucht, Fieber, Husten, Übelkeit) erfasst.

Schlussfolgerungen:

UCB ist sicher und verbessert die grobmotorische Funktion bei einigen Kindern mit Zerebralparese, mit größeren Wirkungen bei höheren Dosen und bei jüngeren Kindern mit leichterer Behinderung. Gemessen an veröffentlichten Schwellenwerten für eine klinisch bedeutsame Veränderung des GMFM-66 bewerten die Autoren die Fortschritte als mittel bis groß, besonders in den Untergruppen, die ansprechen.

Die Autoren nennen mehrere Einschränkungen. Die Studien unterschieden sich stark bei Teilnehmern, Produkten und Zeitpunkten, was die Untergruppenanalysen schwächte. Die Rehabilitation, die jedes Kind erhielt, ließ sich nicht berücksichtigen, sodass der Beitrag der Therapie nicht von dem der Zellen zu trennen ist. Die Angaben zur Ursache der Hirnschädigung waren uneinheitlich. Einige Studien hatten ein hohes Verzerrungsrisiko, und bei einarmigen Daten besteht die Gefahr, normale Entwicklung für eine Behandlungswirkung zu halten. Nur die grobmotorische Funktion ließ sich auswerten. Die Autoren fordern eine gut geplante Phase-3-Studie.

Mehrere Autoren geben finanzielle Interessen an, darunter Lizenzeinnahmen von Nabelschnurblutunternehmen und Patente auf die Anwendung von UCB bei Zerebralparese. Die Studie selbst wurde nicht finanziert.

Hintergrundinformationen:

Nabelschnurblut wirkt vermutlich über Signalstoffe. Dass es Gehirnzellen ersetzt, wird nicht erwartet. Die Diskussion bringt zwei weitere Punkte, die für die Behandlungsplanung wichtig sind. Erstens erreichen Kinder mit leichterer Zerebralparese etwa 90 % ihres motorischen Potenzials vor dem 5. Lebensjahr. Das ist ein Grund, warum eine frühere Behandlung wirksamer sein könnte. Zweitens schlagen die Autoren vor, Dosen über 150 × 10⁶ TNC pro kg zu untersuchen, auch wenn dafür womöglich Nabelschnurblut mehrerer Spender nötig ist. Sie warnen, dass der wiederholte Kontakt mit verschiedenen Spendern ein theoretisches Risiko einer Sensibilisierung des Immunsystems birgt, dass eine Langzeitüberwachung (auch auf Anti-HLA-Antikörper) nötig wäre und dass wiederholte Gaben erst noch in hochwertigen Studien geprüft werden müssen.