Auswirkung einer Therapie mit mesenchymalen Stammzellen auf Sehschärfe und Dicke der retinalen Nervenfaserschicht bei Patienten mit Optikusneuropathie: eine umfassende systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse

Kernpunkte und Ergebnisse:

Nach Angaben der Autoren ist diese Arbeit die erste systematische Übersichtsarbeit mit Metaanalyse zur Stammzelltherapie bei Menschen mit Optikusneuropathie (Sehnervenatrophie jeder Ursache). Sie fasst alle veröffentlichten Berichte am Menschen zusammen, die die Autoren finden konnten, und geht zwei Fragen nach. Die erste ist, ob sich die Sehschärfe verändert hat. Die zweite ist, ob die retinale Nervenfaserschicht, die Schicht von Nervenfasern, die den Sehnerv bildet, dicker wurde.

Die mittlere Sehschärfe verbesserte sich um etwa 0,25 logMAR (ungefähr zweieinhalb Zeilen der Sehtafel), während sich die Nervenfaserschicht nicht veränderte. Die Evidenz hinter diesem Ergebnis ist schwach. Es wurden weniger als 100 Augen behandelt, es gibt keine randomisierte Studie, und die eigene Sensitivitätsanalyse der Arbeit zeigt, dass das Ergebnis zur Sehschärfe nicht mehr statistisch signifikant ist, wenn eine Studie entfernt wird. Die Arbeit enthält außerdem innere Widersprüche, die unten aufgeführt sind.

Ziel:

Durch Metaanalyse veröffentlichter Berichte die Veränderung der Sehschärfe (logMAR) und der Dicke der retinalen Nervenfaserschicht (RNFL) nach Stammzelltherapie bei Optikusneuropathie abzuschätzen.

Methoden:

Die Autoren von der Iran University of Medical Sciences folgten der PRISMA-Leitlinie und durchsuchten PubMed, Scopus und Google Scholar von Beginn der Datenbanken bis Juni 2024.

Berichte wurden eingeschlossen, wenn bei den Patienten eine Optikusneuropathie diagnostiziert war, die Augen mit Stammzellen behandelt wurden, Sehschärfe oder RNFL-Dicke berichtet wurde und die Arbeit auf Englisch veröffentlicht war. Zwei Forscher extrahierten die Daten unabhängig voneinander.

Die Qualität wurde mit dem Mixed Methods Appraisal Tool bewertet. Die Autoren stuften die eingeschlossenen Arbeiten als von mittlerer Qualität ein und merkten an, dass grundlegende Angaben wie die Zahl der injizierten Zellen oft nicht genannt wurden.

Das Effektmaß war die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert. Jedes Auge zählte als eine Probe, mit verallgemeinerten Schätzgleichungen (Generalised Estimating Equations), um zu berücksichtigen, dass Augen innerhalb einer Studie miteinander zusammenhängen. Die Zusammenfassung nennt STATA 16 als Software. Die Methoden nennen SPSS 24. Es gab keinen Vergleich mit unbehandelten Augen.

Die Tabelle der Arbeit listet acht Berichte auf, die zwischen 2015 und 2023 veröffentlicht wurden:

• Drei Berichte der SCOTS-Gruppe in den USA (Weiss und Kollegen), nämlich zwei Einzelfallberichte und eine Serie von 10 Patienten (20 Augen) mit ischämischer Optikusneuropathie. Alle verwendeten das eigene Knochenmarkkonzentrat der Patienten über Kombinationen aus retrobulbären, subtenonalen, intravitrealen, intraoptischen und intravenösen Wegen, ohne berichtete Zellmarker.
• Oner und Kollegen, 2019: 4 Augen von 4 Patienten, mesenchymale Stammzellen aus Fettgewebe, in den suprachoroidalen Raum eingebracht.
• Limoli und Kollegen, 2021: 35 Augen von 25 Patienten mit fortschreitender glaukomatöser Optikusneuropathie, stromale vaskuläre Fraktion aus Fettgewebe, suprachoroidal.
• Kahraman und Kollegen, 2020: 29 Augen von 23 Patienten, mesenchymale Stammzellen aus der Nabelschnur, suprachoroidal. Die Ursachen waren gemischt: intrakranielle Hypertonie (6), Glaukom (5), traumatische Optikusneuropathie (3), Optikusatrophie nach einer intrakraniellen Raumforderung (3), Methanolvergiftung (2), diabetische Optikusatrophie (2), Netzhautvenenverschluss (1) und ischämische Optikusneuropathie (1). Dies war der einzige Bericht, der Zellen aus der Nabelschnur verwendete.
• Vilela und Kollegen, 2021: 2 Patienten mit fortgeschrittenem Offenwinkelglaukom, eigene mesenchymale Stammzellen aus dem Knochenmark, intravitreal.
• Pastor und Kollegen, 2023: 5 Patienten mit akuter ischämischer Optikusneuropathie, mesenchymale Stammzellen aus Spenderknochenmark, intravitreal.

Jede Studie brachte Zellen in das Auge oder neben das Auge. Keine testete die intravenöse oder intrathekale Gabe allein.

Ergebnisse:

Das gepoolte mittlere Alter betrug 53,2 Jahre (fünf Arbeiten), und etwa 61% waren männlich. Sechs Arbeiten berichteten die Sehschärfe, und vier berichteten die RNFL-Dicke. Die Nachbeobachtung wird mit einem Jahr angegeben, in einer Studie mit 15 Monaten.

Sehschärfe: Der mittlere logMAR-Wert ging von 0,90 (SD 1,23) vor der Behandlung auf 0,65 (SD 0,78) danach zurück, eine Veränderung von 0,25, mit p unter 0,001. Ein niedrigerer logMAR-Wert bedeutet besseres Sehen. Das Sehen verbesserte sich in jeder Studie außer zwei. Vilela und Kollegen fanden keine Verbesserung, und der Ergebnisabschnitt gibt an, dass die Studie zu mesenchymalen Stammzellen aus der Nabelschnur von Kahraman und Kollegen eine Verschlechterung der Sehschärfe zeigte.

Nervenfaserschicht: Die mittlere RNFL-Dicke ging von 77,56 µm (SD 23,02) auf 82,55 µm (SD 15,46) über, etwa 5 µm, mit p = 0,240. Die Veränderung war statistisch nicht signifikant.

Weder das Alter (p = 0,991) noch das Geschlecht (p = 0,345) stand im Zusammenhang mit der Veränderung der Sehschärfe, und keines von beiden stand im Zusammenhang mit der Veränderung der RNFL-Dicke.

Sensitivitätsanalyse: Das schrittweise Entfernen einzelner Studien änderte das Ergebnis nicht, mit einer Ausnahme. Wenn die SCOTS-Serie von Weiss und Kollegen aus dem Jahr 2017 weggelassen wurde, war die Veränderung der Sehschärfe nicht mehr signifikant. Das gepoolte Ergebnis beruht also auf einer einzigen unkontrollierten Serie mit gemischten Applikationswegen.

Sicherheit: Die Diskussion gibt an, dass in den eingeschlossenen Studien keine unerwünschten Ereignisse, keine Abstoßung und kein abnormes Zellwachstum berichtet wurden. Angaben an anderer Stelle derselben Arbeit widersprechen dem. Ein Patient der Vilela-Studie wurde wegen einer Netzhautablösung mit proliferativer Vitreoretinopathie ausgeschlossen, und die eingeschlossene Pastor-Studie berichtete bei 1 von 5 Patienten eine epiretinale Membran, die zu einer Netzhautablösung führte.

Die Arbeit enthält folgende Widersprüche:

• Die Zusammenfassung berichtet 66 Augen in sieben Arbeiten. Der Ergebnistext sagt, 62 Augen seien analysiert worden und 94 Augen von 66 Patienten behandelt worden. Die Tabelle listet acht Berichte auf, wo die Zusammenfassung sieben zählt.
• Die Zusammenfassung gibt p = 0,174 für die RNFL an. Die Ergebnistabelle gibt 0,240 an (0,174 ist der p-Wert der Altersanalyse).
• Die Diskussion gibt die Veränderung der Sehschärfe mit 0,88 auf 0,64 an. Die Ergebnisse geben 0,90 auf 0,65 an.
• Die Ergebnisse sagen, die Sehschärfe habe sich in der Kahraman-Studie verschlechtert. Die Diskussion sagt, dieselbe Studie habe eine verbesserte Sehschärfe und verbesserte Gesichtsfelder ohne Veränderung der RNFL gefunden.

Diese Zusammenfassung folgt dem Ergebnisabschnitt und den Tabellen.

Schlussfolgerungen:

Die Autoren folgern, dass Stammzelltherapie die Sehschärfe bei Optikusneuropathie verbessern „könnte“. Sie fügen hinzu, dass das Erreichen von Phase-III-Studien erheblichen Aufwand erfordern wird, dass zuvor einheitliche Dosierungskriterien und strenge Leitlinien nötig sind und dass aus mesenchymalen Stammzellen gewonnene Exosomen getestet werden sollten.

Die Autoren führen folgende Einschränkungen an. Es gab wenige Studien mit kleinen Stichproben. Viele Teilnehmer waren gesetzlich blind, und bei solchen Patienten ist die Sehschärfe schwer zuverlässig zu messen, was das Risiko für Verzerrungen erhöht. Zelltypen, Dosen und Applikationswege wurden nicht verglichen. Das OCT-Gerät war in den meisten Studien unbekannt. Gesichtsfelder, ERG und Augeninnendruck wurden nicht analysiert. Es gibt keine Daten zur Langzeitsicherheit, und Immunreaktionen und Tumorbildung werden als offene Bedenken genannt.

Hintergrundinformationen:

Die Sehschärfe verbesserte sich, ohne dass die Nervenfaserschicht dicker wurde. Würden Zellen Sehnervenfasern nachwachsen lassen, müsste die RNFL dicker werden, und das geschah nicht. Die Autoren sagen, es sei unklar, ob die Verbesserungen der Sehschärfe direkt von den Zellen kommen. Sie beschreiben einen parakrinen Mechanismus, bei dem mesenchymale Stammzellen Wachstumsfaktoren, entzündungshemmende Signale und Vesikel freisetzen, die überlebenden Nervenzellen helfen könnten, besser zu arbeiten. Sie halten fest, dass mesenchymale Stammzellen geringe Raten an Wanderung und Differenzierung haben.

Zur Gabe ins Auge bemerken die Autoren, dass die intravitreale Injektion einfach, aber für Zellen schlecht geeignet ist, weil der Glaskörper klar bleiben muss, und sie schlagen vor, dass das Sekretom mesenchymaler Stammzellen solche Komplikationen vermeiden könnte.