Sicherheit und Wirksamkeit der Stamm-/Stromazelltransplantation bei Kindern mit Zerebralparese: Systematische Übersicht und Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien, Studienzusammenfassung

Kernpunkte und Ergebnisse:

Diese Metaanalyse der Kermanshah University of Medical Sciences im Iran fasst 13 randomisierte kontrollierte Studien zusammen, die alle bei Kindern mit Zerebralparese getesteten Zellarten abdecken. Sie berichtet die Ergebnisse getrennt nach Weg der Gabe (intrathekal oder intravenös) und nach Zellart (mesenchymale Stammzellen oder Nabelschnurblut). Genau in diesen Punkten unterscheiden sich die Kliniken.

Das gepoolte Ergebnis spricht für die Zelltherapie, mit einer moderaten Verbesserung der grobmotorischen Funktion nach 6 bis 12 Monaten und nicht mehr Fieber, Erbrechen oder Reizbarkeit als bei den Kontrollen. Die Übersicht ist vorsichtiger zu lesen als die Metaanalyse individueller Teilnehmerdaten, die an anderer Stelle auf dieser Website zusammengefasst ist. Die geringe Heterogenität wurde erst erreicht, nachdem drei Studien aus der Analyse genommen wurden. Die Untergruppen stützen sich jeweils auf sehr wenige Studien, und Teile der Darstellung sind schwer nachzuvollziehen. Diese Probleme werden unten beschrieben.

Ziel:

Die Wirksamkeit (Gross Motor Function Measure, GMFM) und Sicherheit (unerwünschte Ereignisse) einer Therapie mit Stamm- oder Stromazellen bei Kindern mit Zerebralparese zu bewerten.

Methoden:

Die Autoren führten eine bei PROSPERO registrierte systematische Übersicht mit Metaanalyse durch (CRD42024588170). PubMed, Web of Science, Scopus und Embase wurden bis zum 23. August 2024 durchsucht. Das Verzerrungsrisiko wurde mit dem Cochrane-Instrument RoB 2 bewertet.

Eingeschlossen wurden randomisierte kontrollierte Studien bei Menschen mit Zerebralparese, die eine Zellinfusion gaben und den GMFM berichteten.

Ausgeschlossen wurden nicht randomisierte und Beobachtungsstudien, Übersichten, Tier- und Laborarbeiten, Studien ohne GMFM und Studien, deren Volltext die Autoren nicht einsehen konnten. Von 1.064 Einträgen wurden 13 Studien eingeschlossen. Vierzehn Studien fielen wegen fehlender Daten zur Kontrollgruppe oder eines nicht verfügbaren Volltexts heraus, eine beträchtliche Lücke für eine Übersicht dieser Größe.

Die GMFM-Ergebnisse wurden als standardisierte Mittelwertdifferenzen (SMD) mit einem Random-Effects-Modell gepoolt, unerwünschte Ereignisse als relative Risiken (RR) mit einem Fixed-Effects-Modell. Untergruppen waren Nachbeobachtungszeit, Zellart und Weg der Gabe. Weil die Heterogenität sehr hoch war, führten die Autoren eine Sensitivitätsanalyse durch. Alle veröffentlichten Forest-Plots und Untergruppenergebnisse geben die Daten nach dieser Sensitivitätsanalyse wieder.

Ergebnisse:

Von den 13 Studien stammten fünf aus China, vier aus Südkorea, zwei aus dem Iran und zwei aus den USA. Sie erschienen zwischen 2012 und 2023, mit jeweils 25 bis 105 Kindern im Alter von etwa 5 Monaten bis 20 Jahren. Produkte und Wege der Gabe waren:

• Allogenes Nabelschnurblut, intravenös, etwa 3 bis 10 × 10⁷ Zellen pro kg, mit oder ohne Erythropoetin (vier Studien), und autologes Nabelschnurblut (eine Studie)
• MSCs aus Nabelschnur oder Nabelschnurblut, intravenös, etwa 5 × 10⁷ Zellen pro Infusion (zwei chinesische Studien), oder drei Dosen zu 2 × 10⁶ in einem Arm einer US-Studie
• Eine einzelne intrathekale Injektion von 2 × 10⁷ MSCs aus der Nabelschnur oder von 5 × 10⁶ mononukleären Zellen aus Nabelschnurblut pro kg (zwei iranische Studien)
• Autologe MSCs aus dem Knochenmark oder mononukleäre Zellen aus dem Knochenmark, intrathekal (China)
• Neurale Stamm- oder Vorläuferzellen, über die Nase oder in den Seitenventrikel (zwei chinesische Studien), und mobilisierte autologe Zellen aus dem peripheren Blut, intravenös (Südkorea)

Die Kontrollen erhielten ein Placebo, einen Scheineingriff oder nur Rehabilitation.

Gesamtwirkung auf den GMFM: Mit allen 13 Studien lag die SMD bei 0,82 (95-%-KI 0,32 bis 1,31), die Heterogenität war aber extrem (I² = 91,37 %), die Studien widersprachen sich also stark. Als Hauptquelle machten die Autoren drei Studien aus: die iranische Studie mit intrathekalen mononukleären Zellen aus Nabelschnurblut, eine chinesische Studie mit intravenösen MSCs aus Nabelschnurblut und die koreanische Studie mit Zellen aus dem peripheren Blut. Ohne sie sank der Schätzwert auf SMD 0,50 (0,33 bis 0,67), I² = 8,08 %. Eine SMD von 0,5 gilt üblicherweise als moderater Effekt.

Nach Zeit seit der Behandlung:

• 3 Monate: SMD 0,27 (0,05 bis 0,48)
• 6 Monate: SMD 0,53 (0,30 bis 0,76)
• 12 Monate: SMD 0,52 (0,34 bis 0,70)

Nach Zellart:

• Mesenchymale Stammzellen (vier Studien: drei aus Nabelschnur oder Wharton-Sulze, eine aus Knochenmark): SMD 0,63 (0,35 bis 0,91)
• Nabelschnurblut (fünf Studien, vier allogen und eine autolog): SMD 0,30 (0,04 bis 0,55)
• Neurale Stamm- oder Vorläuferzellen (zwei Studien): SMD 0,88 (0,28 bis 1,49)

Nach Weg der Gabe, nach 12 Monaten:

• Intrathekal (zwei Studien nach der Sensitivitätsanalyse: iranische MSCs aus der Nabelschnur und chinesische Knochenmarkzellen): SMD 0,56 (0,26 bis 0,87)
• Intravenös (sieben Studien): SMD 0,29 (0,04 bis 0,53)

Die Arbeit berichtet keinen statistischen Test, der intrathekale und intravenöse Gabe oder MSCs und Nabelschnurblut gegeneinander prüft, und die Konfidenzintervalle überlappen sich. Der intrathekale Wert stammt aus zwei Studien mit unterschiedlichen Zellen. Er belegt daher nicht, dass der Weg der Gabe selbst den Unterschied ausmachte.

Sicherheit: Drei unerwünschte Ereignisse wurden gepoolt: Fieber (RR 0,66, 95-%-KI 0,18 bis 1,14), Übelkeit oder Erbrechen (RR 0,98, 0,21 bis 1,75) und Reizbarkeit (RR 0,99, 0,13 bis 1,84). Alle drei Intervalle schließen 1 ein, keines dieser Ereignisse unterschied sich also signifikant zwischen behandelten Kindern und Kontrollen. Die Autoren weisen darauf hin, dass mehrere Studien eine Vormedikation gaben (Diphenhydramin, Methylprednisolon), die Infusionsreaktionen wahrscheinlich verringerte. Schwerwiegende, seltene und langfristige Ereignisse wurden nicht ausgewertet.

Verzerrungsrisiko: Alle Studien wurden bei der Randomisierung mit niedrigem Risiko bewertet. Eine (die koreanische Studie mit Zellen aus dem peripheren Blut) hatte wegen fehlender Ergebnisdaten ein hohes Risiko, und drei weitere gaben im selben Punkt Anlass zu gewissen Bedenken.

Schlussfolgerungen:

Die Autoren folgern, dass die Stammzelltransplantation sicher und wirksam die GMFM-Werte verbesserte. Sie fordern größere, hochwertige Studien mit einheitlichen Protokollen, Zellarten und Dosen.

Die Arbeit hat keinen Abschnitt zu Einschränkungen. Sie sagt nur, dass die geringe Zahl der Studien keine getrennte Auswertung nach Zellherkunft erlaubte. Aus dem Volltext ergeben sich folgende Einschränkungen:

• Die geringe Heterogenität entstand, indem drei Studien nach Kenntnis der Ergebnisse ausgeschlossen wurden. Eine davon war eine doppelblinde, scheinkontrollierte Studie mit intrathekalen Nabelschnurblutzellen. Sie ist für den Vergleich der Wege direkt relevant und fehlt darin.
• Eine der eingeschlossenen „Studien“ ist die koreanische offene Verlängerungsstudie, in der jedes Kind Nabelschnurblut erhielt. Sie vergleicht also keine behandelten mit unbehandelten Kindern.
• Die MSC-Untergruppe fasst Zellen aus Knochenmark und Nabelschnur zusammen, und die Arbeit erklärt nicht, wie die einzige Kontrollgruppe der zweiarmigen US-Studie behandelt wurde.
• Der Abschnitt zur Sicherheit ist widersprüchlich. Die Diskussion spricht von „einer höheren Neigung zu Fieber“, berichtet aber ein Verhältnis von 0,66, was weniger Fieber bei behandelten Kindern bedeuten würde. Angesichts des Konfidenzintervalls stützen die Daten nur die Aussage, dass kein Unterschied gezeigt wurde.
• Gepoolt wurde nur die grobmotorische Funktion, und die Arbeit berichtet nicht, welche Kinder (nach Alter oder Schweregrad) profitieren.

Hintergrundinformationen:

Die Zellen wirken vermutlich über parakrine Signale. Sie geben Faktoren ab, die Entzündungen verringern und das Wachstum von Blutgefäßen fördern, und könnten den eigenen Stammzellen des Gehirns helfen, zu wandern und sich zu vermehren.

Die Autoren führen auch das Argument für die intrathekale Gabe an. Werden MSCs in eine Vene gegeben, bleiben die meisten in der Lunge hängen, und den Anteil, der geschädigtes Hirngewebe erreicht, bezeichnen die Autoren als unbedeutend. Ihre eigenen Daten klären allerdings nicht, ob der Weg der Gabe eine Rolle spielt.