Intravitreale allogene mesenchymale Stammzellen: eine nicht randomisierte klinische Phase-II-Studie bei akuter nicht-arteriitischer Optikusneuropathie

Kernpunkte und Ergebnisse:

Nur sehr wenige ordnungsgemäß regulierte klinische Studien zu mesenchymalen Stammzellen bei einer Sehnervenerkrankung wurden veröffentlicht, und dies ist eine davon. Fünf Patienten in Spanien mit einem frischen „Schlaganfall des Sehnervs“ (akute nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie, NA-AION) erhielten eine einzelne Injektion von Spender-Knochenmarkstammzellen direkt ins Auge und wurden ein Jahr lang beobachtet. Vier der fünf sahen danach besser. Einer entwickelte Narbengewebe auf der Netzhaut, das zu einer Netzhautablösung führte, und verlor auf diesem Auge das gesamte brauchbare Sehvermögen.

Die Autoren dokumentieren sowohl Nutzen als auch Schaden im Detail. Ihre Erfahrung zeigt ein Risiko bei einem bestimmten Applikationsweg. Zellen, die ins Auge selbst gegeben werden (intravitreale Injektion), können verklumpen und Vernarbung auslösen. Mit fünf Patienten und ohne Kontrollgruppe kann die Studie nicht zeigen, dass die Behandlung wirkt.

Ziel:

Die Sicherheit einer einzelnen intravitrealen Injektion allogener (von Spendern stammender) mesenchymaler Stammzellen aus dem Knochenmark (ein Produkt namens MSV) bei akuter NA-AION zu beurteilen und die Sehergebnisse über 12 Monate zu erfassen.

Methoden:

Dies war eine prospektive, nicht randomisierte Studie mit einem Studienarm, durchgeführt am Augeninstitut der Universität Valladolid (IOBA), von der spanischen Arzneimittelbehörde genehmigt und registriert als EudraCT 2016-003029-40 und NCT03173638. Die Behörde stufte sie als Phase II ein, obwohl der Zweck nach Aussage der Autoren hauptsächlich die Sicherheit war.

Geeignet waren Erwachsene ab 50 Jahren mit NA-AION an einem Auge, die sich innerhalb von zwei Wochen nach Symptombeginn vorstellten, mit mindestens zwei der folgenden Merkmale: plötzlicher schmerzloser Sehverlust an einem Auge, Schwellung des Sehnervenkopfs und ein deutlicher relativer afferenter Pupillendefekt. Ausgeschlossen wurden Personen, wenn sie hatten:

• Blutwerte oder eine Vorgeschichte, die auf eine Riesenzellarteriitis hindeuteten
• Jede andere Ursache einer Optikusneuropathie, auch am anderen Auge
• Systemische Vaskulitis, Multiple Sklerose, Kollagenerkrankung oder eine frühere Krebsbehandlung
• Uveitis, Glaukom oder einen Augeninnendruck von 24 mmHg oder mehr an einem der beiden Augen
• Eine andere Netzhauterkrankung am betroffenen Auge oder eine Augenoperation in den vorangegangenen drei Monaten

Das Produkt bestand aus mesenchymalen Stammzellen aus Spenderknochenmark, die unter Guter Herstellungspraxis (GMP) vermehrt wurden. Die Zellen waren zu mindestens 97% positiv für CD105, CD73, CD90 und CD166 und zu höchstens 1% positiv für CD34, CD45, CD14 und HLA-DR, mit einer Vitalität von mindestens 93%. Zwei der fünf Patienten erhielten Zellen vom selben Spender.

Verfahren: In einem Operationssaal wurden unter Tropfanästhesie 0,05 mL Zellsuspension mit 1,5 × 10⁶ Zellen pro mL (etwa 75.000 Zellen) mit einer 25-Gauge-Nadel durch die Pars plana injiziert. Antibiotische Tropfen wurden fünf Tage lang fünfmal täglich angewendet. Nach den Daten in der Tabelle der Arbeit fanden die Injektionen 8 bis 17 Tage nach Symptombeginn statt.

Die Patienten wurden über 12 Monate untersucht. Jede Untersuchung umfasste die bestkorrigierte Sehschärfe (ETDRS-Buchstaben), den Augeninnendruck, Spaltlampen- und Fundusuntersuchung, die Einstufung der Linse, OCT der Nervenfaser- und Ganglienzellschicht und visuell evozierte Potenziale. Der primäre Endpunkt war das Fehlen einer bedeutsamen Entzündung im Auge nach 12 Monaten.

Ergebnisse:

Die fünf Patienten waren 59 bis 85 Jahre alt. Alle hatten eine typische NA-AION und zu Beginn ein Sehvermögen zwischen 0 und 25 Buchstaben. Zwei hatten zuvor schon eine NA-AION am anderen Auge gehabt. Der Text beschreibt drei Männer und zwei Frauen. Die eigene Tabelle der Arbeit listet drei Frauen und zwei Männer auf.

Sehvermögen: ETDRS-Buchstaben vom Ausgangswert bis 12 Monate waren wie folgt.

• Patient 1: von 17 auf 27
• Patient 2: von 0 auf 54 (63 nach sechs Monaten)
• Patient 3: von 24 auf 0
• Patient 4: von 25 auf 67 (80 nach drei und sechs Monaten)
• Patient 5: von 14 auf 57

Der größte Teil des Gewinns zeigte sich im ersten bis dritten Monat. Das Sehvermögen bei den Patienten 2 und 4 ging zwischen sechs und zwölf Monaten wieder zurück, was die Autoren mit dem Fortschreiten des Katarakts in Verbindung bringen.

In der Elektrophysiologie und OCT verbesserte sich die P100-Amplitude der Muster-VEP bei drei Patienten, und die Blitzantwort verbesserte sich bei dreien. Die Nervenfaser- und die Ganglienzellschicht wurden bei allen fünf dünner, als die Schwellung zurückging und eine teilweise Optikusatrophie einsetzte. Die Autoren vermuten lediglich, dass die Ausdünnung nach sechs Monaten milder war als in Serien zum natürlichen Verlauf.

Sicherheit:

• Bei keinem Patienten entwickelte sich eine akute oder chronische Entzündung im Auge, und der Augeninnendruck veränderte sich nicht signifikant.
• Eine epiretinale Membran trat bei 1 von 5 auf. Patient 3 entwickelte zwischen der Untersuchung nach einem Monat und der nach drei Monaten eine Membran auf der Netzhautoberfläche. Der Patient lehnte die Operation zunächst ab, es folgte eine traktive Netzhautablösung, und ein Jahr später waren eine Kataraktoperation und eine Vitrektomie mit Silikonöl nötig. Ein großes Makulaloch ließ sich nicht verschließen. Das endgültige Sehvermögen betrug 0 Buchstaben.
• Ein Zellklumpen hinter der Linse trat bei 1 von 5 auf. Patient 2 entwickelte kurz nach der Injektion eine Ansammlung hinter der Linse. Sie verblasste über Monate, hinterließ aber einen deutlichen hinteren subkapsulären Katarakt.
• Ein Fortschreiten des Katarakts wurde an allen vier Augen festgestellt, die noch eine natürliche Linse hatten (der fünfte Patient hatte bereits eine Kunstlinse). Die Autoren schreiben, dass die Linsentrübungen „mit möglichem Zusammenhang mit dem Injektionsverfahren“ fortschritten.

Schlussfolgerungen:

Die Autoren folgern, dass intravitreale mesenchymale Stammzellen von Spendern gut vertragen wurden und dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis eine größere Studie rechtfertigt, die nun an vier spanischen Zentren geplant ist. Sie räumen ein, dass die Studie zur Beurteilung der Sicherheit und nicht der Wirksamkeit angelegt war, dass fünf Patienten keine Schlüsse erlauben und dass sich die NA-AION oft von selbst bessert. In der Ischemic Optic Neuropathy Decompression Trial erlangten etwa 30% der unbehandelten Patienten drei oder mehr Zeilen zurück, und etwa 20% verloren drei oder mehr.

Sie nennen die epiretinale Membran „die schwerwiegendste Komplikation“ und halten sie für wahrscheinlich mit der Injektion zusammenhängend. Für die nächste Studie haben sie ein Ausschlusskriterium hinzugefügt (Glaskörper noch an der Netzhaut haftend) und die Überwachung der Netzhautoberfläche engmaschiger gestaltet.

Hintergrundinformationen:

Zeitpunkt: Die Studie übernahm aus der Schlaganfallmedizin die Idee eines therapeutischen Fensters, also einer Behandlung innerhalb von Tagen, solange geschädigte Nervenzellen noch gerettet werden können. Die Autoren kritisieren in diesem Punkt die früheren SCOTS-Berichte zu Knochenmarkzellen bei Sehnervenerkrankungen. Der durchschnittliche Sehverlust dauerte dort 9,8 Jahre (Spanne von 1 bis 35), und mehrere Applikationswege und nicht zusammenhängende Erkrankungen wurden vermischt. Die vorliegende Studie liefert keine Information zu lange bestehender Optikusatrophie.

Zur Vernarbung führt die Diskussion veröffentlichte Berichte auf, nach denen intravitreale mesenchymale Stammzellen epiretinale Membranen, proliferative Vitreoretinopathie, Netzhautablösung, Sekundärglaukom und Gefäßneubildung verursachten. Auf der Netzhautoberfläche verbliebene mesenchymale Stammzellen können sich in narbenbildende Myofibroblasten verwandeln. In der früheren Kaninchenarbeit der Gruppe sammelten sich die injizierten Zellen über dem Sehnervenkopf und hinter der Linse, passend zu dem, was bei Patient 2 gesehen wurde. Die Autoren schlagen vor, zellfreie Exosomen aus mesenchymalen Stammzellen könnten sicherer sein, weil sie sich nicht vermehren können.

Die Arbeit testet weder die intravenöse noch die intrathekale oder retrobulbäre Gabe und liefert keine Evidenz dafür oder dagegen.