Anhaltende synergistische Wirkung der Kombinationstherapie aus Nabelschnurblutzellen und Erythropoetin nach zusätzlicher Nabelschnurblutinfusion bei Kindern mit Zerebralparese: Einjährige offene Verlängerungsstudie einer randomisierten placebokontrollierten Studie, Studienzusammenfassung

Kernpunkte und Ergebnisse:

Familien fragen oft, ob eine zweite Infusion der ersten etwas hinzufügt. Diese koreanische Studie ist eine der sehr wenigen mit Daten zu dieser Frage. Allen Kindern, die eine randomisierte, placebokontrollierte Studie mit allogenem Nabelschnurblut (UCB), mit oder ohne Erythropoetin (EPO), abgeschlossen hatten, wurde 15 Monate nach der ersten Behandlung eine weitere, offene Nabelschnurblutinfusion angeboten. Danach wurden sie ein weiteres Jahr beobachtet. So lassen sich Kinder, die zweimal Nabelschnurblut erhielten, mit Kindern vergleichen, die es einmal erhielten.

Die Autoren nennen ihr eigenes Ergebnis „enttäuschend“. Die Fortschritte im Verlängerungsjahr waren deutlich kleiner als im ersten Studienjahr (1,55 gegenüber 5,75 GMFM-66-Punkten; 1,97 gegenüber 5,69 bei Kindern, die beide Male nur Nabelschnurblut erhielten), und eine zweite Dosis schnitt nicht signifikant besser ab als eine einzelne. Da in der Verlängerung jedes Kind behandelt wurde, gab es keine unbehandelte Vergleichsgruppe. Die Daten deuten allerdings darauf hin, dass Alter und Zelldosis das Ansprechen beeinflussen und dass Nabelschnurblut in Kombination mit EPO bei schwer betroffenen Kindern einen anhaltenden Vorteil haben könnte.

Ziel:

Herauszufinden, ob die in der ursprünglichen Studie beobachtete kombinierte Wirkung von Nabelschnurblut und EPO zwei Jahre anhält und ob eine zusätzliche Infusion einen weiteren Nutzen bringt.

Methoden:

Die Studie war eine einjährige offene Verlängerung einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie am CHA Bundang Medical Center in Südkorea (NCT03130816).

Die ursprünglichen Gruppen waren (A) UCB plus EPO, (B) UCB plus Placebo-EPO, (C) Placebo-UCB plus EPO und (D) doppeltes Placebo. Diese Bezeichnungen wurden für die Auswertung beibehalten, und die Zuteilung blieb verdeckt, bis das letzte Kind die zweite Infusion erhalten hatte.

Alle Kinder der ersten Studie wurden eingeladen. Es musste eine blutgruppenverträgliche allogene Einheit mit mindestens 2 × 10⁷ kernhaltigen Zellen (TNC) pro kg und Übereinstimmung an 3 oder mehr von 6 HLA-Orten verfügbar sein. Zu den Ausschlussgründen gehörten Aspirationspneumonie, genetische Erkrankung, Gerinnungsstörung, therapieresistente Epilepsie, Bluthochdruck, eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion und bösartige Erkrankungen.

Behandlung: Im Monat 15 (T15) erhielt jedes Kind eine intravenöse Infusion allogenen Nabelschnurbluts aus der CHA-Nabelschnurblutbank. Es wurde unmittelbar vor der Gabe gewaschen, um das Kryoschutzmittel zu entfernen, und eine Stunde vorher wurde Chlorphenamin gegeben. Ciclosporin wurde 10 Tage lang in einer Dosis von 7 mg/kg zweimal täglich eingenommen, von 2 Tagen vor bis 7 Tage nach der Infusion. EPO wurde diesmal nicht gegeben. Alle Kinder setzten ihre Rehabilitation fort.

GMFM-66, Gross Motor Performance Measure (GMPM) und die Bayley Scales of Infant Development II (BSID-II) wurden bei T15 sowie 3, 6 und 12 Monate später erhoben (T18, T21, T27). Untergruppen wurden nach Schweregrad (GMFCS I bis III gegenüber IV bis V) und nach Dosis über oder unter dem Median gebildet.

Ergebnisse:

Von 88 Kindern, die die erste Studie abgeschlossen hatten, nahmen 76 an der Verlängerung teil, und 69 wurden ausgewertet (16, 19, 16 und 18 in den Gruppen A bis D). Sieben kamen nicht mehr zu den Terminen. Das Durchschnittsalter lag bei 4,29 Jahren (1,9 bis 7,5), und 41 der 69 Kinder waren auf GMFCS-Stufe IV oder V. Gruppe D enthielt signifikant mehr schwer betroffene Kinder (16 von 18, p = 0,045). Die mittlere Dosis betrug 4,4 × 10⁷ TNC pro kg und war damit niedriger als in der ersten Studie (4,8 bis 5,0 × 10⁷).

Sicherheit:

• Vier unerwünschte Ereignisse bei zwei Kindern wurden als möglicherweise behandlungsbedingt eingestuft. Ein Kind hatte während der Infusion Husten und Übelkeit, die nach einem Antihistaminikum innerhalb von Minuten abklangen. Ein anderes Kind, das gerade eine Atemwegsinfektion hinter sich hatte, bekam am nächsten Tag Fieber und eine Bronchopneumonie und erholte sich nach vier Tagen Antibiotika.
• Elf schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei fünf Kindern auf, alle einen Monat oder länger nach der Behandlung und alle als wahrscheinlich nicht behandlungsbedingt eingestuft. Am häufigsten waren Krampfanfälle (sechs Ereignisse bei vier Kindern, drei davon Fieberkrämpfe). Ein Kind hatte seinen ersten Krampfanfall überhaupt, wobei sein EEG schon vor der Infusion ein fokales Anfallsmuster gezeigt hatte.

Motorische Werte: Insgesamt verbesserten sich die Kinder im Verlängerungsjahr bei allen Messungen. Der Zuwachs im GMFM-66 von T15 bis T27 betrug allerdings 1,55 Punkte, gegenüber 5,75 Punkten im ersten Studienjahr (p unter 0,05). Gruppe B erhielt beide Male nur Nabelschnurblut und legte beim ersten Mal 5,69 Punkte zu, beim zweiten Mal 1,97. Die Gruppen C und D, die Nabelschnurblut zum ersten Mal erhielten, inzwischen aber über 4 Jahre alt waren, legten nur 1,22 und 1,05 Punkte zu.

Kinder, die zweimal Nabelschnurblut erhielten (Gruppen A und B), neigten zu größeren Fortschritten im GMFM-66 als Kinder, die es einmal erhielten (C und D). Der Unterschied war aber nicht signifikant, und nach 3, 6 oder 12 Monaten fanden sich keine Unterschiede zwischen den vier Gruppen.

Unter den 41 Kindern der Stufen GMFCS IV oder V verbesserte sich Gruppe A (UCB plus EPO, danach erneut UCB) im GMPM signifikant stärker als Gruppe D, gemessen vom ersten Ausgangswert bis T27 (p unter 0,05). Gruppe A hatte in dieser Untergruppe nur 8 Kinder.

Dosis: Kinder, die mindestens 4,4 × 10⁷ TNC pro kg erhielten (n = 35), legten nach 6 und 12 Monaten im GMFM-66 und auf der motorischen Skala des BSID-II stärker zu als Kinder mit geringerer Dosis (n = 34), auf der mentalen Skala des BSID-II zu allen Zeitpunkten (p unter 0,05). Die Dosis korrelierte mit der Veränderung des mentalen Werts über das Jahr (r = 0,536).

Schlussfolgerungen:

Die Autoren folgern, dass die Kombination von Nabelschnurblut und EPO wirksamer sein könnte, dass der Vorteil bei schwer beeinträchtigten Kindern zwei Jahre anhalten könnte und dass höhere Zellzahlen zu besseren Ergebnissen führen. Entgegen ihrer Hypothese brachte die wiederholte Gabe keinen signifikanten zusätzlichen Nutzen. Sie halten den Abstand von 15 Monaten für zu lang und verweisen darauf, dass andere Studien mit wiederholten Dosen Abstände von Tagen bis Wochen wählten.

Das schwache Ansprechen im zweiten Jahr erklären sie vor allem mit dem Alter. Kinder der GMFCS-Stufe V erreichen 90 % ihrer zu erwartenden motorischen Fähigkeiten mit etwa 2 Jahren und 5 Monaten, Kinder der Stufe IV mit etwa 3 Jahren und 2 Monaten. Diese Kinder waren im Durchschnitt 4,3 Jahre alt.

Die Autoren nennen mehrere Einschränkungen. Die Verlängerung hatte keine unbehandelte Kontrollgruppe, sodass sich eine Verbesserung nicht klar von der normalen Entwicklung trennen lässt. Die Gruppen unterschieden sich in ihrer Ausgangsfunktion. Der BSID-II hatte einen Deckeneffekt (vier Kinder erreichten den höchsten mentalen Wert). Die Aussage im Abstract, die Kombinationstherapie sei „wirksamer“, stützt sich auf den GMPM-Vergleich in der Untergruppe der schwer betroffenen Kinder. Die Auswertung aller Kinder fand keine Unterschiede zwischen den Gruppen.

Hintergrundinformationen:

Erythropoetin wirkt in Labormodellen neuroprotektiv. Bei neugeborenen Mäusen mit Hirnschädigung durch Sauerstoffmangel verringerten Nabelschnurblutzellen und EPO zusammen den Zelltod stärker als jedes für sich. Die ursprüngliche Studie gab zwei Stunden vor dem Nabelschnurblut 500 IE/kg intravenös und danach fünf Dosen unter die Haut im Abstand von drei Tagen.

In diesem Protokoll wird teilweise HLA-abgestimmtes Nabelschnurblut eines nicht verwandten Spenders zusammen mit einer 10-tägigen Behandlung mit Ciclosporin gegeben, einem Immunsuppressivum. Die Autoren halten das Schema insgesamt für sicher. Den einen Fall von Lungenentzündung bringen sie aber damit in Verbindung, dass Ciclosporin die Immunabwehr eines Kindes schwächte, das sich gerade erst von einer Erkältung erholt hatte.