Stem Cell Ophthalmology Treatment Study (SCOTS): Stammzellen aus dem Knochenmark bei der Behandlung der dominanten Optikusatrophie

Wichtigste Punkte und Ergebnisse:

Dieses Papier berichtet über sechs Erwachsene mit dominanter Optikusatrophie, einer erblichen Erkrankung des Sehnervs, die in der Stem Cell Ophthalmology Treatment Study (SCOTS) in den USA mit ihren eigenen Knochenmarkzellen behandelt wurden. Die Zellen wurden hinter das Auge, neben das Auge und in das Auge gebracht, der Rest wurde in eine Vene gegeben.

Fünf der sechs Patienten (83,3%) hatten danach eine bessere Sehschärfe, jeweils auf beiden Augen, mit Verbesserungen um eine bis vier Zeilen auf der Sehtafel. Der sechste Patient wurde als unverändert beurteilt. Die Studie hatte keine Kontrollgruppe, die Patienten und die Untersucher wussten, welche Behandlung gegeben worden war, und das Papier berichtet Nebenwirkungen nicht systematisch. Es zeigt, dass sich das Sehvermögen in einer sehr kleinen Gruppe nach der Behandlung verbesserte. Es kann nicht zeigen, wie viel dieser Verbesserung durch die Zellen verursacht wurde.

Ziel:

Die Ergebnisse zur Sehschärfe bei Patienten mit dominanter Optikusatrophie (auch Kjer-Optikusneuropathie genannt) zu berichten, die nach den Protokollen SCOTS und SCOTS 2 behandelt wurden.

Methoden:

SCOTS und die Folgestudie SCOTS 2 sind bei den US-amerikanischen National Institutes of Health registriert (NCT01920867 und NCT03011541) und wurden von einer Ethikkommission (Institutional Review Board) genehmigt. Sie sind offen (open-label) und nicht randomisiert. Es gibt keine Placebo- oder Scheinbehandlungsgruppe. Der Vergleich ist der natürliche Verlauf der Erkrankung, also die Erwartung, dass sich das Sehvermögen bei diesen Erkrankungen nicht von selbst verbessert.

Für die Aufnahme mussten die Patienten mindestens 18 Jahre alt sein, eine fortschreitende oder wahrscheinlich nicht besserungsfähige Erkrankung des Sehnervs oder der Netzhaut haben, ein bestkorrigiertes Sehvermögen von 20/40 oder schlechter oder ein auffälliges Gesichtsfeld haben und für Narkose und Operation gesundheitlich geeignet sein.

Das Knochenmark wurde aus dem hinteren Teil des Beckenknochens entnommen. Daraus wurde in einem von der FDA als Medizinprodukt der Klasse II zugelassenen Gerät ein Knochenmarkkonzentrat gewonnen. Das Konzentrat enthielt im Mittel 1,2 Milliarden kernhaltige Zellen, darunter mesenchymale Stammzellen, in etwa 14 bis 15 Millilitern. Die Zellen stammten vom Patienten selbst, daher wurden keine Medikamente zur Unterdrückung des Immunsystems eingesetzt. Alle Eingriffe wurden unter Narkose von einem Untersucher in einem chirurgischen Zentrum durchgeführt.

Das Protokoll hat drei Behandlungsarme:

• Arm 1: retrobulbäre Injektion (hinter das Auge, 3 ml) und Sub-Tenon-Injektion (neben das Auge, 1 ml), danach das restliche Konzentrat intravenös.
• Arm 2: dasselbe, mit einer zusätzlichen intravitrealen Injektion (in das Gel im Inneren des Auges, 0,05 ml).
• Arm 3: für das schlechtere Auge die operative Entfernung des Glaskörpers, gefolgt von einer Injektion unter die Netzhaut oder in den Sehnerv selbst (etwa 0,1 ml), wobei das bessere Auge Arm 1 oder Arm 2 erhielt.

Elf der zwölf Augen in diesem Bericht erhielten Arm 2. Ein Auge erhielt Arm 3.

Die sechs Patienten waren drei Männer und drei Frauen im Alter von 39 bis 62 Jahren. Das Papier gibt an, dass bei vier von ihnen eine Gentestung die Diagnose bestätigte. Wo das Papier es angibt, reichten der Beginn des Sehverlusts oder die Diagnose zwischen 3 und 30 Jahre zurück. Augenuntersuchungen waren nach 1, 3, 6 und 12 Monaten vorgeschrieben, und die berichtete Nachbeobachtung liegt je nach Patient zwischen 8 und 24 Monaten.

Die Sehschärfe wurde mit Snellen- und ETDRS-Tafeln gemessen und in logMAR umgerechnet, eine Skala, auf der niedrigere Werte ein besseres Sehvermögen bedeuten. Die Werte vor und nach der Behandlung wurden mit einem gepaarten t-Test verglichen, wobei jedes Auge einzeln gezählt wurde.

Ergebnisse:

Sehschärfe: Fünf von sechs Patienten (83,3%) verbesserten sich, und bei jedem von ihnen verbesserten sich beide Augen, also 10 von 12 Augen. Die Verbesserungen an diesen zehn Augen reichten von einer bis zu vier Snellen-Zeilen. Der durchschnittliche logMAR-Wert aller zwölf Augen ging von 0,84 vor der Behandlung auf 0,59 danach zurück, eine Veränderung um etwa 0,25, die die Autoren als Verbesserung um 29,5% angeben (33,3% bei den Augen, die sich verbesserten). Die Veränderung war statistisch signifikant (p unter 0,001).

Einzelne Patienten:

• Ein 62-jähriger Mann verbesserte sich von 20/80 und 20/100 auf 20/40 an jedem Auge nach 18 Monaten.
• Eine 39-jährige Frau verbesserte sich von 20/60 und 20/80 auf 20/40 an jedem Auge nach 4 Monaten. Nach 12 Monaten lag sie bei 20/50 und 20/40.
• Eine 54-jährige Frau verbesserte sich von 20/200 und 20/400 auf 20/100 und 20/250 nach 12 Monaten. Ihr linkes Auge war das nach Arm 3 behandelte, und die Autoren merken an, dass es etwas weniger profitierte.
• Eine 40-jährige Frau verbesserte sich von 20/200 an jedem Auge auf 20/100 an jedem Auge nach einem Jahr. Sie berichtete über besseres Farb- und Tiefensehen, und die Ergebnisse ihrer Gesichtsfeldtests verbesserten sich zwischen der Kontrolle nach 3 Monaten und der nach 6 Monaten. An beiden Augen wurde eine möglicherweise leichte epiretinale Membran (eine dünne Narbengewebsschicht auf der Netzhaut) festgestellt.
• Ein 42-jähriger Mann verbesserte sich nicht. Sein Sehvermögen maß etwas schlechter als am Tag vor der Behandlung, entsprach aber den Messungen, die sein eigener Augenarzt über mehrere Jahre festgehalten hatte, weshalb die Autoren es als unverändert beurteilten. Die in seine Augen injizierten Zellen waren innerhalb von zwei Monaten abgebaut. Die Autoren sagen, sie blieben üblicherweise etwa vier Monate sichtbar.
• Ein 43-jähriger Mann verbesserte sich von 20/200 und 20/400 auf 20/80 und 20/150 nach etwa 4 Monaten und war nach 8 Monaten stabil.

Sicherheit: Die Zusammenfassung (Abstract) gibt an, dass es keine chirurgischen Komplikationen gab. Das Papier hat keinen eigenen Abschnitt zu Nebenwirkungen. Zwei Beobachtungen stehen in den Fallbeschreibungen und in der Diskussion: die möglicherweise leichte epiretinale Membran an beiden Augen eines Patienten und bei dem Patienten, der sich nicht verbesserte, eine „minimale Abnahme des Sehvermögens an einem Auge“, die die Autoren auf zurückgebliebene Reste im Glaskörper zurückführen.

Das Papier enthält einige Unstimmigkeiten. Das Abstract gibt die mediane Verbesserung mit 2,125 Snellen-Zeilen an (etwa 10,6 Buchstaben), und der Ergebnisteil nennt 2,456 Zeilen (etwa 12,3 Buchstaben). Einige Sehschärfewerte in der Tabelle weichen von denen in den Fallbeschreibungen ab.

Schlussfolgerungen:

Die Autoren schließen, dass Knochenmarkzellen, die nach den SCOTS-Protokollen gegeben wurden, bei Patienten mit dominanter Optikusatrophie zu statistisch signifikanten Verbesserungen der Sehschärfe führten, die bis zu 24 Monate anhielten. Sie vermuten, dass die Zellen helfen könnten, indem sie gesunde Mitochondrien an geschädigte Nervenzellen weitergeben und schützende Substanzen freisetzen, weil die dominante Optikusatrophie eine Erkrankung der Mitochondrien ist. Sie haben dies in der Studie nicht geprüft.

Die Autoren führen keine Einschränkungen auf. Die folgenden Punkte stammen aus dem Papier selbst:

• Es gab sechs Patienten und keine Kontrollgruppe.
• Weder Patienten noch Untersucher waren verblindet, und die Sehschärfe hängt von der Mitarbeit des Patienten ab.
• Der als unverändert beurteilte Patient zeigt, dass Messungen derselben Augen in zwei Untersuchungsräumen um etwa eine halbe Zeile voneinander abwichen.
• Jedes Auge wurde in der Statistik als eigene Beobachtung gezählt, obwohl zwei Augen einer Person nicht unabhängig sind.
• Die Nachbeobachtung war von Patient zu Patient unterschiedlich, von 8 bis 24 Monaten.
• Dieselben zwei Autoren führen die Studie durch und berichten ihre Ergebnisse. Sie erklären, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Hintergrundinformationen:

Die dominante Optikusatrophie ist die am häufigsten diagnostizierte erbliche Optikusneuropathie und betrifft etwa 1 von 50.000 Menschen. Bei etwa 60% der betroffenen Familien wird sie durch einen Fehler im OPA1-Gen verursacht, das für die normale Funktion der Mitochondrien nötig ist. Sie beginnt meist in früher Kindheit mit einem Verlust von Schärfe und Farbsehen auf beiden Augen. Laut dem Papier sind zwischen 13% und 46% der Patienten als gesetzlich blind eingestuft.

Die Behandlung in dieser Studie unterscheidet sich in zwei Punkten von der Stammzelltherapie mit Zellen aus der Nabelschnur. Die Zellen waren das Knochenmarkkonzentrat des Patienten selbst, ein Gemisch aus Zelltypen, das nicht im Labor gezüchtet oder charakterisiert wurde. Und 11 von 12 Augen erhielten eine Injektion in das Auge selbst, ein Weg, der in anderen Studien zu einer Netzhautablösung geführt hat.