Wirkung mesenchymaler Stammzellen aus der Nabelschnur auf die motorische Funktion bei Kindern mit Zerebralparese: Ergebnisse einer Compassionate-Use-Studie unter Alltagsbedingungen, Studienzusammenfassung

Kernpunkte und Ergebnisse:

Diese retrospektive Studie aus Polen wertet die Krankenakten von 152 Kindern mit Zerebralparese aus, die mesenchymale Stammzellen aus der Wharton-Sulze (Nabelschnur) außerhalb einer klinischen Studie erhielten, im Rahmen der polnischen Krankenhausausnahme für experimentelle Behandlungen. Verglichen wurde die motorische Funktion vor der ersten Injektion und zwei Monate nach der vierten.

Die grobmotorischen Werte stiegen im Median um 1,9 Punkte, und die kleineren Gruppen der Kinder, die gehen konnten, verbesserten sich bei der Gehstrecke und in einem zeitgemessenen Mobilitätstest. Jüngere Kinder legten im GMFM stärker zu. Eine Kontrollgruppe gab es nicht. Die Studie kann die Wirkung der Zellen daher nicht von Entwicklung, Physiotherapie oder dem bloßen Verstreichen der Zeit trennen.

Zwei der drei Autoren sind Angestellte der Polski Bank Komórek Macierzystych (PBKM, Teil der FamiCord Group), der Warschauer Bank für Nabelschnurblut und Nabelschnurgewebe. Die medizinische Texterstellung für die Arbeit bezahlte dasselbe Unternehmen, und die Familien bezahlten die Behandlung selbst, teils über Crowdfunding.

Ziel:

Die Wirkung von MSCs aus der Nabelschnur (hUC-MSCs) auf die motorische Funktion bei Kindern mit Zerebralparese zu analysieren, mit dem GMFM, dem 6-Minuten-Gehtest (6-MWT), dem Timed-Up-and-Go-Test, dem Muskelfunktionstest nach Lovett und der Clinical Global Impression (CGI).

Methoden:

Die Kinder wurden zwischen Mai 2018 und August 2021 im Rahmen eines medizinischen Heilversuchs (Krankenhausausnahme) behandelt, genehmigt von der Bioethikkommission der Regionalen Ärzte- und Zahnärztekammer in Lublin (152/2018/KB/VII und 119/2021/KB/VIII). Die Daten wurden nach der Behandlung aus den Krankenakten entnommen. Die Registrierung bei ClinicalTrials.gov wird als nachträglich und laufend beschrieben.

Die Zellen stammten aus gespendeten Nabelschnüren, die innerhalb von 48 Stunden nach der Geburt verarbeitet wurden. Sie wurden in serumfreiem Medium über höchstens fünf Passagen vermehrt, anhand der Markerkriterien der International Society for Cellular Therapy geprüft, eingefroren und vor der Gabe aufgetaut. Die Vitalität lag bei mindestens 90 %. Die Autoren geben an, dass Teilungsrate und Marker der Zellalterung nicht überwacht wurden.

Die Behandlung umfasste bis zu zwei Zyklen mit je fünf Injektionen im Abstand von 2 Monaten. Die Injektionen erfolgten intravenös oder intrathekal, mit Dosen von 10, 20, 30 oder 40 × 10⁶ Zellen je nach Körpergewicht, um 1 × 10⁶ MSCs/kg pro Injektion zu erreichen. Die erste Injektion war immer intravenös. Spätere Injektionen wurden auf intrathekal umgestellt oder zurück, abhängig von Faktoren, zu denen auch der Wunsch der Eltern gehörte. Die Arbeit gibt nicht an, wie viele Kinder welchen Weg erhielten.

Ausgewertet wurden nur Besuch 1 (Ausgangswert) und Besuch 5 (nach vier Injektionen, vor der fünften erhoben). Veränderungen wurden mit dem Wilcoxon-Test geprüft, Untergruppen mit dem Mann-Whitney-U- und dem Kruskal-Wallis-Test, Korrelationen mit Spearmans R und Kendalls Tau.

Ergebnisse:

Die 152 Kinder waren im Median 5,0 Jahre alt (IQR 3,0 bis 8,0) und wogen 7 bis 56 kg. 84 (55,3 %) waren Jungen, und 75 (49,3 %) hatten eine Epilepsie. Die meisten waren schwer betroffen: 74 (49 %) waren auf GMFCS-Stufe V und 33 (22 %) auf Stufe IV, 16 auf Stufe I, 15 auf Stufe II und 14 auf Stufe III.

GMFM (alle 152 Kinder): Die mediane Veränderung von Besuch 1 bis Besuch 5 betrug 1,9 Punkte (IQR 0,0 bis 8,0, Spanne −9,0 bis 34,4, p < 0,000001). Die Veränderung korrelierte mit dem Alter (Spearmans R = −0,38), jüngere Kinder legten also stärker zu, und hing nicht mit dem Geschlecht (p = 0,40) oder einer Epilepsie (p = 0,17) zusammen. Nach GMFCS-Stufe zu Beginn betrugen die medianen Zuwächse:

• Stufe I: 2,9 Punkte (p = 0,001872)
• Stufe II: 1,0 Punkt (p = 0,071190, nicht signifikant)
• Stufe III: 6,4 Punkte (p = 0,018604)
• Stufe IV: 2,0 Punkte (p = 0,000014)
• Stufe V: 1,7 Punkte

Der Unterschied zwischen den GMFCS-Gruppen war nicht signifikant (p = 0,35). Alle fünf GMFM-Bereiche veränderten sich signifikant, wobei die mediane Veränderung in vier der fünf Bereiche 0,0 Punkte und beim Sitzen 1,0 Punkt betrug.

6-Minuten-Gehtest (26 Kinder, überwiegend GMFCS I und II): Die mediane Strecke stieg von 120 m auf 200 m, ein medianer Zuwachs von 75 m (IQR 20,0 bis 115,0, p = 0,000058). Der Zuwachs korrelierte mit der Veränderung im GMFM (R = 0,47), aber nicht mit dem Alter.

Timed Up and Go (26 Kinder): Die mediane Zeit sank von 12 auf 10 Sekunden, eine mediane Veränderung von −2 Sekunden (IQR −3 bis −1, p = 0,000027). Ältere Kinder verbesserten sich weniger (R = 0,46).

Muskelkraft nach Lovett (63 Kinder): Die Veränderungen waren sehr gering. Zwei Kinder verbesserten sich im Bizeps um eine Stufe, vier im Quadrizeps (p = 0,068). Acht verbesserten sich im großen Gesäßmuskel um eine Stufe (p = 0,01). Die Veränderungen der Kraft korrelierten nicht mit den Veränderungen im GMFM, im Up-and-Go-Test oder im 6-MWT.

CGI (151 Kinder): Zu Beginn wurden 70 (46,4 %) als ernsthaft krank und 44 (29,1 %) als deutlich krank eingestuft. Bei Besuch 5 wurden 8 (5,3 %) als sehr viel besser eingestuft, 28 (18,5 %) als viel besser, 60 (39,7 %) als minimal besser, 54 (35,8 %) als unverändert und 1 (0,7 %) als minimal schlechter. Größere Zuwächse im GMFM gingen mit besseren CGI-Einstufungen einher (R = −0,28).

Sicherheit: Die Arbeit berichtet für diese Kinder keine unerwünschten Ereignisse.

Schlussfolgerungen:

Die Autoren folgern, dass die Zellen die funktionelle Leistungsfähigkeit verbesserten, mit individuell unterschiedlichem Ansprechen. Auch Kinder mit schwerer Behinderung profitierten, wenn auch weniger als Kinder, die zu Beginn weniger beeinträchtigt waren. Jüngere Kinder sprachen besser an, ältere konnten aber ebenfalls profitieren.

Die Autoren nennen diese Einschränkungen: keine Kontrollgruppe und keine Randomisierung, wobei Familien, die die Behandlung bezahlen konnten, eine Verzerrung verursacht haben könnten. Außerdem nennen sie die gemischte intravenöse und intrathekale Gabe, eine nicht einheitliche Dosierung und eine Auswertung mit nur zwei Zeitpunkten. Sie ergänzen, dass CGI-Einstufungen subjektiv sind und dass die Ergebnisse im Behandlungsalltag meist schwächer ausfallen als in Studien.

Aus dem Volltext ergeben sich weitere Einschränkungen:

• Ohne Vergleichsgruppe lässt sich ein medianer Zuwachs von 1,9 GMFM-Punkten über etwa 8 Monate nicht den Zellen zuschreiben. Kleine Kinder mit Zerebralparese gewinnen durch Wachstum und Therapie GMFM-Punkte hinzu, was auch zu dem Befund passen würde, dass jüngere Kinder sich stärker verbesserten.
• Zwei Autoren arbeiten für das Unternehmen, das die Zellen hergestellt hat, das Unternehmen finanzierte die medizinische Texterstellung, und der behandelnde Arzt war zugleich die Person, die die Daten erhob.
• Die Gehtests umfassen 26 Kinder, etwa jedes sechste Kind, überwiegend auf GMFCS-Stufe I und II.
• Unerwünschte Ereignisse, schwerwiegende Ereignisse und Abbrüche werden nicht berichtet, und ausgewertet wurden nur Kinder mit vollständigen Daten bei Besuch 1 und 5.
• Der zweite Zyklus und die fünfte Injektion liegen außerhalb der Auswertung. Die Arbeit liefert daher keine Angaben zu einer längeren Nachbeobachtung.
• Die Diskussion sagt, jüngere Kinder hätten „in allen GMFCS-Untergruppen“ besser abgeschnitten, und beschreibt eine „moderate Korrelation“ zwischen grobmotorischen Fortschritten und Muskelkraft. Beide Aussagen passen nicht zu den dargestellten Ergebnissen, die weder eine Altersauswertung nach Untergruppe noch eine Korrelation zwischen Kraft und GMFM-Veränderung zeigen.

Hintergrundinformationen:

Zerebralparese ist die häufigste motorische Behinderung im Kindesalter, und die üblichen Therapien zielen auf die Behandlung der Symptome. MSCs aus der Nabelschnur gelten als leicht zu gewinnen und wenig immunogen. Die Autoren führen ihre Wirkung vor allem auf parakrine Signale zurück (Freisetzung entzündungshemmender, gefäßbildender und neurotropher Faktoren), nicht auf den Ersatz von Gehirnzellen. Mit dieser Überlegung wurde auch der Wechsel zwischen intravenöser und intrathekaler Gabe begründet.

In Polen werden MSC-Produkte im Rahmen der Krankenhausausnahme für Arzneimittel für neuartige Therapien gegeben, als letzte Möglichkeit, wenn andere Behandlungen versagt haben. Eine frühere Arbeit von zwei derselben Autoren (Boruczkowski und Zdolińska-Malinowska, 2019) berichtete von Eltern eingeschätzte Lebensqualität und Selbstständigkeit bei Kindern, die mit denselben Zellen behandelt wurden.