Das therapeutische Potenzial von Exosomen aus mesenchymalen Stammzellen des Knochenmarks bei Erkrankungen der Netzhaut und des Sehnervs

Wichtigste Punkte und Ergebnisse:

Exosomen sind winzige Pakete (30 bis 150 Nanometer groß), die Zellen abgeben, um miteinander zu kommunizieren. Ein großer Teil der Wirkung mesenchymaler Stammzellen in geschädigtem Gewebe scheint über diese Pakete vermittelt zu werden. Diese Übersichtsarbeit von 2026 aus dem Second Hospital der Jilin University trägt die Laborbefunde zu Exosomen aus mesenchymalen Stammzellen des Knochenmarks bei Erkrankungen der Netzhaut und des Sehnervs zusammen, darunter Sehnervenverletzung und Glaukom.

Alle Belege sind präklinisch und stammen aus Zellkulturen, Ratten und Mäusen. Die Ergebnisse an Tieren sind einheitlich. Im Schlussabschnitt erklären die Autoren, dass es keine laufenden interventionellen klinischen Studien zu MSC-Exosomen bei Erkrankungen der Netzhaut oder des Sehnervs gibt, dass die Sicherheit „weit davon entfernt ist, belegt zu sein“ und dass die verwendeten Nagetiermodelle „oft eine übermäßig optimistische Prognose für den klinischen Erfolg liefern“. Das ist der derzeitige Stand der Evidenz für eine Exosomen-Behandlung von Erkrankungen des Sehnervs.

Ziel:

Zusammenzufassen, wie Exosomen aus mesenchymalen Stammzellen des Knochenmarks (BMSC-exos) entstehen, was sie enthalten und wie sie wirken, die Evidenz bei Erkrankungen der Netzhaut und des Sehnervs zu bewerten und die Hindernisse für die klinische Anwendung darzulegen.

Methoden:

Eine narrative Übersichtsarbeit. Die Autoren beschreiben weder eine Suchstrategie noch Einschlusskriterien noch eine Qualitätsbewertung, sodass die Auswahl der Studien nicht überprüft werden kann. Sie wählten das Knochenmark als Zellquelle, weil es die umfangreichste Forschung zur Neuroprotektion gibt, räumen aber ein, dass Exosomen aus mesenchymalen Stammzellen aus Fettgewebe, Nabelschnur und Zahnfleisch leichter zu gewinnen sind.

Ergebnisse:

Exosomen entstehen im Inneren der Zelle und tragen die Membranmarker CD9, CD63 und CD81 sowie ALIX und TSG101. Das übliche Isolierungsverfahren, die Ultrazentrifugation, zieht auch einige größere Vesikel mit, weshalb viele neuere Arbeiten den Begriff „kleine extrazelluläre Vesikel“ verwenden. Exosomen sind nicht zwangsläufig harmlos. Die Übersichtsarbeit weist darauf hin, dass sie in anderen Zusammenhängen krankheitsverursachende Proteine bei der Alzheimer-Krankheit tragen, bei Diabetes zur Zerstörung insulinproduzierender Zellen beitragen und den Tod von T-Lymphozyten auslösen können.

Ihre Fracht umfasst microRNAs (darunter miR-21, miR-146a und das miR-17-92-Cluster) und neurotrophe Faktoren (BDNF, NGF, CNTF, GDNF und andere). Mead und Tomarev zeigten, dass die microRNAs zum Effekt beitragen. Als sie Argonaute-2 ausschalteten, ein Protein, das microRNAs für ihre Wirkung brauchen, verloren die Exosomen einen großen Teil ihrer schützenden Wirkung auf retinale Ganglienzellen. Nach der Aufnahme blieben die Vesikel in Netzhautzellen mehr als 28 Tage aktiv.

Quetschung des Sehnervs (Ratten):

• Mead und Tomarev (2017) gaben humane BMSC-exos, 3 × 10⁹ Partikel einmal pro Woche über drei Wochen. Die Netzhautnervenfaserschicht wurde in den behandelten Augen von 48,4 µm auf 33,8 µm dünner, in den Kontrollen von 48,2 µm auf 18,0 µm. Die Funktion blieb bei mehr als 50% der Ganglienzellen erhalten, und nachwachsende Axone erreichten 114,2 µm gegenüber 43,7 µm in den Kontrollen.
• Cui und Kollegen (2021) gaben eine einzelne Dosis von 3 × 10⁹ Partikeln und beobachteten die Tiere 30 Tage lang. Sie fanden über den PI3K/Akt-Signalweg weniger Ganglienzelltod und niedrigere Spiegel von TNF-alpha, IL-1 beta, IL-6, IL-8 und MCP-1.
• You und Kollegen (2025) gaben eine einzelne intravitreale Dosis und beobachteten 21 Tage lang. Die Behandlung dämpfte die Signalwege von IL-17, TNF, NF-kB und HIF-1 und verhinderte, dass Mikroglia in einen auf Verletzung reagierenden Zustand wechselten.

Glaukommodelle: Zwei Studien von Mead und Kollegen (2018) verwendeten genetisch zu Glaukom neigende DBA/2J-Mäuse und Ratten mit erhöhtem Augeninnendruck, wobei Letzteren neun Monate lang monatlich injiziert wurde. Die Übersichtsarbeit berichtet über stark degenerierende Axone bei 40% mit Behandlung gegenüber 66% in den Kontrollen, besser erhaltene elektrische Antworten der Ganglienzellen (24,9 µV gegenüber 18,5 µV) und einen langsameren Verlust der Nervenfaserschicht.

Weitere besprochene Modelle: Bei retinaler Ischämie-Reperfusion nahmen absterbende Zellen um mehr als 50% ab, und die ERG-Erholung verbesserte sich. Exosomen aus hypoxisch vorkonditionierten Zellen schützten besser. Nutzen wird auch in Modellen der Netzhautdegeneration, der diabetischen Retinopathie, der Optikusneuritis, der sauerstoffinduzierten Retinopathie und der Netzhautablösung berichtet. Die Übersichtsarbeit vergleicht die Zellquellen nur an einer Stelle. Exosomen aus dem Knochenmark enthalten nicht die durch Hypoxie ausgelösten proangiogenen microRNAs miR-210 und miR-378, die in Exosomen einiger anderer MSC-Quellen vorkommen, wodurch sie möglicherweise weniger dazu neigen, unerwünschte neue Blutgefäße im Auge zu fördern.

Dosen und Wege: In den 13 tabellarisch erfassten Tierstudien reichten die Dosen von 1 × 10⁶ bis 1 × 10¹¹ Partikeln oder 1 bis 100 µg Protein, meist in Volumina von 1 bis 5 µL. Elf gaben eine einzelne Dosis, und die Beobachtung dauerte von 7 Tagen bis 9 Monaten, meist 3 bis 4 Wochen. Die Gabe erfolgte in praktisch allen Studien in das Auge. Keine der besprochenen Studien zum Sehnerv gab Exosomen aus dem Knochenmark in eine Vene oder in den Liquor.

Schlussfolgerungen:

Die Autoren schließen, dass BMSC-exos „eine vielversprechende präklinische Strategie“ sind und dass ihr Wert beim Menschen „noch zu beweisen bleibt“. Sie nennen vier Hindernisse:

• Die Tiermodelle passen schlecht. Fast alle Daten stammen von akuten Verletzungen bei Nagetieren, die langsamen menschlichen Erkrankungen wie dem Glaukom nicht ähneln. Es gibt fast keine Daten von Großtieren oder Primaten. Ohne diese, schreiben sie, „bleiben die therapeutischen Vorteile theoretisch“.
• Die Sicherheit ist unbekannt. Das Injizieren einer gemischten Vesikelpopulation in das Auge birgt Risiken von Entzündung, Fibrose oder einer Autoimmunreaktion durch nicht charakterisierte Fracht. Vorhandene Sicherheitsbeobachtungen sind kurz, meist 28 Tage. Es gibt keine Studien zur maximal verträglichen Dosis, keine formale Toxikologie und keine Langzeitstudien zur Verteilung im Körper.
• Klinische Studien fehlen. ClinicalTrials.gov enthält fünf einschlägige Einträge. Zwei, zu Makulaloch (NCT03437759) und Retinitis pigmentosa (NCT05413148), haben den Status „unbekannt“. Die anderen drei betreffen Erkrankungen der Augenoberfläche, die mit Tropfen behandelt werden. Keine zielt auf den Sehnerv.
• Das Produkt ist uneinheitlich. Der Inhalt der Exosomen variiert mit der Gewebequelle, dem Spender (eine Studie fand, dass Exosomen von weiblichen Spendern Ganglienzellen besser schützten als die von männlichen), den Kulturbedingungen und der Charge. Das erschwert Standardisierung und gleichbleibende Herstellung. Eine Verabreichung, die Netzhaut und Sehnerv erreicht und anhält, ist ebenfalls ungelöst.

Als nächste Schritte empfehlen sie chronische Krankheitsmodelle an Großtieren, Toxikologie auf Zulassungsniveau, Wirksamkeitstests (Potency-Assays) und einheitlichere Vesikelpräparationen.

Hintergrundinformationen:

Die Übersichtsarbeit nennt als Nachteile der Transplantation ganzer mesenchymaler Stammzellen aus dem Knochenmark die geringe Effizienz der gezielten Differenzierung, eine mögliche Immunabstoßung und eine mögliche Tumorbildung. Im Vergleich dazu können Exosomen sich nicht teilen, lösen weniger Immunreaktion aus, sind stabiler und lassen sich leichter lagern.

Für die MSC-Therapie stützt die Arbeit die Vorstellung, dass die Zellen hauptsächlich wirken, indem sie schützende und entzündungshemmende Signale abgeben, und nicht zu neuen Nervenzellen werden. Sie zeigt nicht, dass Exosomen oder die Zellen, die sie bilden, einen bereits atrophierten Sehnerv wiederherstellen. In den Tierversuchen begann die Behandlung zum Zeitpunkt der Verletzung oder kurz danach, als die Ganglienzellen noch lebten und geschützt werden konnten. Den Übergang von akuten Verletzungsmodellen zu „komplexen Krankheitssituationen beim Menschen“ beschreiben die Autoren als ungelöste Herausforderung.