Aktualisierte Metaanalyse zu Nabelschnurblut bei Zerebralparese: Infusionen von Nabelschnurblut im Unterschied zur Therapie mit mesenchymalen Stromazellen, Studienzusammenfassung

Kernpunkte und Ergebnisse:

Diese Übersicht stammt vom Ottawa Hospital Research Institute und der University of Ottawa in Kanada. Sie aktualisiert die frühere systematische Übersicht des Teams zu kontrollierten Studien, in denen Nabelschnurblut für neue Anwendungsgebiete eingesetzt wurde, und fragt, ob zwei verschiedene Produkte aus der Nabelschnur bei Zerebralparese unterschiedlich abschneiden. Das eine ist unverändertes Nabelschnurblut, gegeben als mononukleäre Zellen (MNCs). Das andere sind mesenchymale Stromazellen (MSCs), die vor der Infusion in Kultur vermehrt werden.

Zehn kontrollierte Studien wurden gefunden, sieben davon für die grobmotorische Funktion nach 12 Monaten gepoolt. Das Gesamtergebnis sprach für die Behandlung. Nach Produkt getrennt zeigten die MSC-Studien eine signifikante Verbesserung, die Studien mit MNCs aus Nabelschnurblut nicht. Der eigene Test der Autoren auf einen Unterschied zwischen den beiden Untergruppen war jedoch nicht signifikant, und die Gruppe „MSCs aus Nabelschnurblut“ enthält überwiegend MSCs, die aus Nabelschnurgewebe gezüchtet wurden. Beide Punkte sind für das Verständnis des Hauptergebnisses wichtig und werden unten behandelt.

Ziel:

Die Metaanalyse kontrollierter Studien mit Zellen aus Nabelschnurblut bei Zerebralparese zu aktualisieren und Infusionen unveränderter mononukleärer Zellen aus Nabelschnurblut mit einer MSC-Therapie aus Nabelschnurblut zu vergleichen.

Methoden:

Die Suche orientierte sich an der früheren, bei PROSPERO registrierten Übersicht der Gruppe (CRD42016040157). Eine Informationsspezialistin durchsuchte Cochrane, Embase und Medline am 5. November 2024, und die Suche wurde nach der PRESS-Leitlinie begutachtet. Die aktualisierte Suche beschränkte sich auf systematische Übersichten und Metaanalysen. Die Autoren beschreiben sie als Umbrella-Review, mit dem sie kontrollierte Studien finden wollten, die seit ihrer Übersicht von 2018 erschienen waren. Diese hatte vier Studien erfasst. Nach Studien selbst wurde nicht direkt gesucht.

Das Verzerrungsrisiko wurde doppelt mit dem Cochrane-Instrument RoB 2 bewertet. Die Hauptanalyse betraf die Veränderung des Gross Motor Function Measure (GMFM) vom Ausgangswert bis 12 Monate, gepoolt als standardisierte Mittelwertdifferenz mit einem Random-Effects-Modell und aufgeteilt in eine MNC- und eine MSC-Untergruppe. Die GMFM-Ausgangswerte von behandelten Gruppen und Kontrollgruppen wurden mit zweiseitigen t-Tests verglichen.

Ergebnisse:

Die zehn Studien erschienen zwischen 2013 und 2022 und stammten aus Südkorea (drei), China (zwei), den USA (drei) und dem Iran (zwei). Sie umfassten 20 bis 96 Teilnehmer (im Mittel 62), insgesamt 621 Patienten im Alter von 6 Monaten bis 20 Jahren. Acht Studien verwendeten allogene Zellen, zwei autologe. Die Nachbeobachtung reichte von sechs Monaten bis zu zwei Jahren.

MNC-Studien, nach Einteilung der Autoren:

• Min 2013, Südkorea: allogenes Nabelschnurblut mit oder ohne Erythropoetin (500 IE/kg), einmal intravenös, im Mittel 8,33 × 10⁷ Zellen, 96 Kinder, 6 Monate
• Kang 2015, Südkorea: allogenes Nabelschnurblut, intravenös und intraarteriell, Median 5,46 × 10⁷ Zellen/kg, 34 Teilnehmer, 6 Monate
• Sun 2017, USA: autologes Nabelschnurblut, einmal intravenös, 1 bis 5 × 10⁷ Zellen/kg, 63 Kinder, Crossover-Design
• Min 2020, Südkorea: faktorielle 2 × 2-Studie mit allogenem Nabelschnurblut und Erythropoetin, einmal intravenös, im Mittel 4,8 × 10⁷ Zellen, 88 Kinder, 12 Monate
• Cox 2022, USA: autologe Zellen, einmal intravenös, 2 bis 10 × 10⁶ Zellen/kg, 20 Kinder, Crossover-Design
• Zarrabi 2022, Iran: allogene mononukleäre Zellen aus Nabelschnurblut, einmal intrathekal, 5 × 10⁶ Zellen/kg, 63 Teilnehmer, scheinkontrolliert, 12 Monate

MSC-Studien:

• Huang 2018, China: allogene MSCs aus Nabelschnurblut, 5 × 10⁷ Zellen alle 7 Tage × 4, wiederholt nach 3 Monaten Pause, 54 Kinder
• Gu 2020, China: allogene MSCs aus der Nabelschnur, intravenös an den Tagen 0, 7, 14 und 21, 4,5 bis 5,5 × 10⁷ Zellen, 40 Kinder
• Amanat 2021, Iran: MSCs aus Nabelschnurgewebe, einmal intrathekal, 2 × 10⁷ Zellen, 72 Teilnehmer, scheinkontrolliert
• Sun 2022, USA: offene Studie, die Kinder zufällig einer intravenösen Dosis allogenen Nabelschnurbluts (10 × 10⁷ Zellen) oder drei intravenösen Dosen MSCs aus Nabelschnurgewebe (2 × 10⁶ Zellen) nach 0, 3 und 6 Monaten zuteilte, 91 Kinder

Von den 621 Patienten waren 440 (71 %) in Studien, die MNCs aus Nabelschnurblut gaben.

Verzerrungsrisiko: Fünf Studien wurden insgesamt mit niedrigem Risiko bewertet, bei fünf gab es gewisse Bedenken. Die meisten Bedenken betrafen Bereich 5 (Auswahl des berichteten Ergebnisses), der alle fünf betraf. Keine Studie wurde mit hohem Risiko bewertet.

Berichtete Endpunkte: Alle Studien berichteten die Veränderung im GMFM, aber nur sechs eine Nachbeobachtung von 12 Monaten oder länger. Fünf verwendeten das Pediatric Evaluation of Disability Inventory, und neun von zehn setzten mindestens ein bildgebendes Verfahren ein. Drei der sieben Studien mit Diffusions-Tensor-Bildgebung fanden bei behandelten Kindern eine Zunahme der fraktionellen Anisotropie. Bildgebung und Endpunkte außer dem GMFM waren zu unterschiedlich, um sie zu poolen.

GMFM nach 12 Monaten: Gepoolt wurden neun Gruppen aus sieben Studien, mit 239 Patienten in Interventionsgruppen und 197 in Kontrollarmen. Min 2013 und Kang 2015 wurden ausgeschlossen, weil sie die Patienten nur sechs Monate lang beobachteten, und eine weitere Studie, weil Rohdaten der Kontrollen fehlten. Auch der Arm von Min 2020, der nur Erythropoetin erhielt, blieb außen vor. Die GMFM-Ausgangswerte unterschieden sich in den eingeschlossenen Studien zwischen behandelten Gruppen und Kontrollen nicht signifikant.

• Alle Studien: standardisierte Mittelwertdifferenz 0,5828 (95-%-KI 0,19 bis 0,98), p = 0,004
• Untergruppe MNCs aus Nabelschnurblut: 0,3225 (95-%-KI -0,19 bis 0,84), p = 0,22
• Untergruppe MSCs: 0,9192 (95-%-KI 0,33 bis 1,50), p = 0,002

Der Test, der die beiden Untergruppen vergleicht, ergab p = 0,13 und ist damit nicht signifikant. Für die gepoolte Analyse nennt der Text keine Heterogenitätsstatistik. Bei Betrachtung der einzelnen Studien berichten die Autoren, dass 1 der MNC-Studien und 3 der 4 MSC-Studien für sich genommen einen signifikanten Nutzen fanden.

Dosis und Alter: Ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen Zelldosis und Ergebnis fand sich nicht, und die Autoren sagen, die geringe Zahl der Studien habe diese Analyse erschwert. Der Weg der Gabe ließ sich nicht auswerten. Von den zwei Studien, die Ergebnisse nach Alter berichteten, fand eine bessere Ergebnisse bei Kindern unter 3 Jahren.

Sicherheit: Die Übersicht hat unerwünschte Ereignisse weder erfasst noch ausgewertet.

Schlussfolgerungen:

Die Autoren folgern, dass Zellen aus Nabelschnurblut und besonders UCB-MSCs Kindern mit Zerebralparese nach der Veränderung im GMFM nach 12 Monaten nützen könnten und dass der Nutzen von MNCs aus Nabelschnurblut weniger klar ist. Sie fordern größere randomisierte Studien mit einheitlichem Aufbau, standardisierten Endpunkten über die Motorik hinaus und einer Nachbeobachtung deutlich über 12 Monate. MSCs aus Nabelschnurblut und anderen Geweben sollten nach ihrer Ansicht Vorrang haben.

Die Autoren nennen diese Einschränkungen: von der Suche übersehene oder nicht auf Englisch veröffentlichte Studien, Huang 2018 als deutlicher Ausreißer, der das MSC-Ergebnis verzerrt haben könnte, unterschiedliches Alter der Patienten, die meisten Studien außerhalb Nordamerikas unter anderen Vorschriften durchgeführt und keine Unterscheidung zwischen Zellen aus Nabelschnurblut und aus Nabelschnurgewebe.

Aus dem Volltext ergeben sich weitere Einschränkungen:

• Der Vergleich der Untergruppen war nicht signifikant (p = 0,13). Die Daten zeigen also nicht, dass MSCs besser abschnitten als MNCs aus Nabelschnurblut. Der Text deutet dieses Ergebnis dennoch als Hinweis, dass beide unterschiedlich wirken könnten.
• Trotz der Bezeichnung „UCB-MSC“ verwendete Gu 2020 MSCs aus der Nabelschnur, Amanat 2021 und Sun 2022 MSCs aus Nabelschnurgewebe. Nur Huang 2018 verwendete MSCs aus Nabelschnurblut, und genau diese Studie bezeichnen die Autoren als Ausreißer.
• Die gepoolte Analyse stützt sich auf sieben Studien. Sun 2022 hatte keine unbehandelte Kontrollgruppe, und ihre beiden behandelten Arme wurden mit derselben Vergleichsgruppe verglichen (25 Kinder in Tabelle 3).
• Weil für neue Studien nur Übersichten durchsucht wurden, könnten kontrollierte Studien fehlen, die noch keine Übersicht aufgenommen hatte.
• Die Arbeit ist stellenweise widersprüchlich. Sie sagt, sechs Studien hätten eine Nachbeobachtung über 12 Monate berichtet, und später acht. Die Quellenangabe für die wegen fehlender Kontrolldaten ausgeschlossene Studie verweist auf eine sachfremde Übersicht zu MSCs. Die frühere Übersicht ist an einer Stelle auf 2018 datiert, an anderer auf 2019.
• Die Studien unterscheiden sich stark bei Dosis, Weg der Gabe, Zahl der Infusionen, Altersspanne und Einsatz von Rehabilitation, und die Sicherheit wurde nicht bewertet.

Dr. Allan gibt an, bezahlter Berater bei Stem Cells, Canadian Blood Services zu sein. Weitere Interessenkonflikte werden nicht angegeben.

Hintergrundinformationen:

MNCs aus Nabelschnurblut werden ohne Vermehrung im Labor gegeben. MSCs werden in Kultur vermehrt, um genügend Zellen in ausreichender Reinheit zu erhalten, und ein Konsens darüber, wie solche Produkte zu charakterisieren sind, wird noch erarbeitet. Die Autoren zitieren Arbeiten, nach denen sich MSCs aus Nabelschnurblut im Labor schneller teilen und weniger immunogen sind als MSCs aus Knochenmark oder Fettgewebe, da sie bei Aktivierung wenig HLA-DR bilden. Beide Produkte wirken vermutlich vor allem über Zytokine und Wachstumsfaktoren, die die Reparatur unterstützen und Entzündungen im geschädigten Gehirn verringern.

Die Autoren vergleichen ihre Befunde mit der Metaanalyse individueller Teilnehmerdaten von 2025 zu Infusionen von MNCs aus Nabelschnurblut, die nach 12 Monaten einen mittleren Zuwachs von 1,42 GMFM-66-Punkten bei einem Ausgangswert von 41,9 sowie einen Dosis-Wirkungs-Zusammenhang berichtete. Außerdem vergleichen sie sie mit einem Scoping-Review von 2025 zur MSC-Therapie, das in fünf kontrollierten Studien eine signifikante Wirkung fand. Beide halten sie für vereinbar mit ihrer eigenen Analyse. Beide sind an anderer Stelle auf dieser Website zusammengefasst.