Eine randomisierte Phase-II-Studie zur intravenösen Infusion von Nabelschnurblut bei Kindern mit Autismus-Spektrum-Störung: Studienzusammenfassung

Kernpunkte und Ergebnisse:

Dies ist die größte placebokontrollierte, doppelblinde Studie mit Nabelschnurblut bei Autismus, durchgeführt an der Duke University. Der primäre Endpunkt war negativ. Die Befunde, die meist aus ihr zitiert werden, stammen aus explorativen Auswertungen bei Kindern ohne geistige Behinderung, bei denen der Fehler erster Art nicht kontrolliert wurde. Das Produkt waren mononukleäre Zellen aus Nabelschnurblut, keine mesenchymalen Stammzellen aus Nabelschnurgewebe.

Ziel:

Zu prüfen, ob eine einzelne intravenöse Infusion von autologem oder allogenem Nabelschnurblut sicher ist und die sozialen und kommunikativen Fähigkeiten von Kindern mit Autismus-Spektrum-Störung im Vergleich zu Placebo verbessert.

Methoden:

Die Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an einem Zentrum (NCT02847182). Von 531 untersuchten Kindern wurden 180 randomisiert.

Die Kinder waren 2 bis 7 Jahre alt (Mittelwert 5,47) und hatten eine Autismusdiagnose nach DSM-5, bestätigt durch ADOS-2 und ADI-R, unauffällige Tests auf Fragiles-X-Syndrom und im Microarray, eine geeignete Nabelschnurbluteinheit und eine stabile Medikation. Ausgeschlossen waren Kinder mit psychiatrischen Begleiterkrankungen, bekannten genetischen Syndromen oder pathogenen Kopienzahlvarianten, ZNS-Infektion oder HIV, Stoffwechsel-, Mitochondrien- oder Anfallserkrankungen, Immundefekt, autoimmunen Zytopenien, mit Chemotherapie behandelter Krebserkrankung, schwerer Sinnesbeeinträchtigung, früherer Zelltherapie und früherer Behandlung mit IVIG, Entzündungshemmern oder Immunsuppressiva.

Kinder mit einer eingelagerten autologen Einheit erhielten ihre eigenen Zellen (n = 56). Die übrigen erhielten eine nicht verwandte allogene Einheit, die an mindestens 4 von 6 HLA-Loci übereinstimmte (n = 63). Die Randomisierung erfolgte im Verhältnis 2:1 gegen Placebo (n = 61), stratifiziert nach Alter, nonverbalem IQ (NVIQ) und Art des Nabelschnurbluts. Kinder der Placebogruppe erhielten Nabelschnurblut nach dem primären Endpunkt bei 6 Monaten. Die Zieldosis lag bei mindestens 2,5 × 10⁷ kernhaltigen Zellen pro kg. Der tatsächliche Median betrug 26,88 × 10⁶/kg bei autologen und 38,45 × 10⁶/kg bei allogenen Einheiten. Das Placebo, TC199 mit 1% DMSO, sah aus und roch wie eine aufgetaute Einheit.

Der primäre Endpunkt war die Veränderung im Standardwert Sozialisation der Vineland Adaptive Behavior Scales-3 (VABS-3) nach 6 Monaten. Wichtige sekundäre Endpunkte waren VABS-3 Kommunikation, der PDDBI Autism Composite, die ärztlich bewerteten CGI-S und CGI-I und der Wortschatztest EOWPVT-4. Eye-Tracking und EEG waren explorativ. Die Sicherheit wurde 12 Monate lang verfolgt. Nur 101 statt der geplanten 144 Kinder erreichten die höhere IQ-Schwelle, was nach Angabe der Autoren die primäre Auswertung schwächte.

Ergebnisse:

Die modifizierte Intention-to-treat-Population umfasste 176 Kinder (119 Nabelschnurblut, 57 Placebo). Alle 180 gingen in die Sicherheitsauswertung ein.

Die mittlere Veränderung in VABS-3 Sozialisation nach 6 Monaten betrug 3,13 (SD 8,76) mit Nabelschnurblut und 1,98 (SD 8,41) mit Placebo, ein Unterschied von 1,02 Punkten (95%-KI −1,67 bis 3,71; P = 0,458). Nach Art des Nabelschnurbluts gab es keinen Unterschied (P = 0,872), und kein wichtiger sekundärer Endpunkt unterschied sich. Alle FDR-adjustierten P-Werte lagen bei 0,924 oder höher. Erwartungseffekte waren in beiden Gruppen groß. Eine Verbesserung im CGI-I zeigten 50,1% unter Placebo und 54,7% unter Nabelschnurblut.

In der nachträglich gebildeten Untergruppe mit einem NVIQ von 70 oder mehr lagen die Werte für VABS-3 Kommunikation nach 6 Monaten mit Nabelschnurblut um 5,45 Punkte höher (95%-KI −0,08 bis 10,23). Eine Verbesserung im CGI-I zeigten in dieser Untergruppe 76,9% mit Nabelschnurblut gegenüber 57,1% mit Placebo, Odds Ratio 2,36 (95%-KI 0,80 bis 6,96). Nach Zellquelle lag die Verbesserung im CGI-I insgesamt bei 75,9% mit allogenen Zellen, 57,1% mit autologen und 57,1% mit Placebo. Allogene Einheiten lieferten eine höhere Dosis, sodass sich Quelle und Dosis nicht trennen lassen.

Beim Eye-Tracking schauten Kinder mit Nabelschnurblut mit höherer Wahrscheinlichkeit auf Spielzeug statt auf die Schauspielerin (OR 1,43; 95%-KI 1,15 bis 1,78). Die anhaltende Aufmerksamkeit für bewegtes Spielzeug nahm mit Nabelschnurblut stärker zu, vor allem bei Kindern ohne geistige Behinderung (0,59 Sekunden; 95%-KI −0,14 bis 1,32), und im EEG zeigte diese Untergruppe eine erhöhte relative Alpha- (P = 0,02) und Beta1-Leistung (P = 0,02).

Es gab 6 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, keines durch das Produkt bedingt: virale Gastroenteritis, Dehydratation und Aggression unter Placebo, eine Gehirnerschütterung in der autologen Gruppe sowie PANDAS und Dehydratation in der allogenen Gruppe. Es traten keine Todesfälle, keine Graft-versus-Host-Erkrankung, keine Alloimmunisierung und keine produktbedingten Infektionen auf. In 6 Monaten wurden 535 nicht schwerwiegende Ereignisse erfasst (485 leicht, 45 mäßig, 5 schwer), in beiden Gruppen ähnlich häufig (81,5% Nabelschnurblut, 83,6% Placebo). Infusionsreaktionen traten bei 4 Kindern unter Placebo auf (6,6%, alle leicht) und bei 12 Kindern unter Nabelschnurblut (10%: 5 leicht, 3 mäßig, 4 schwer). Sie waren bei allogenen Einheiten häufiger (9 von 63, 14,3%) als bei autologen (3 von 56, 5,4%), und alle vier schweren Reaktionen, mit Bronchospasmus und/oder Rötung und Schwellung im Gesicht, traten bei Empfängern allogener Einheiten auf. Ein Kind entwickelte spenderspezifische HLA-Antikörper. Eine Verschlechterung autismusbezogener Verhaltensweisen wurde bei 47,5% der Kinder unter Placebo und 46,2% unter Nabelschnurblut erfasst.

Schlussfolgerungen:

Die Autoren schreiben, dass „eine einzelne Infusion von Nabelschnurblut nicht mit besseren sozialen Fähigkeiten oder weniger Autismussymptomen verbunden war”, dass „weitere Forschung gerechtfertigt ist, um zu klären, ob die Infusion von Nabelschnurblut für manche Kinder mit ASS eine wirksame Behandlung ist”, und dass die Ergebnisse „den Einsatz von Nabelschnurblut zur Behandlung von Autismus außerhalb einer formalen oder erweiterten, von einer IND getragenen klinischen Studie derzeit nicht stützen”.

Als Einschränkungen nennen sie eine deutlich höhere Placeboantwort als erwartet, zu wenige Kinder ohne geistige Behinderung, einen ungleichen Anteil geistiger Behinderung zwischen Empfängern autologer (35,7%) und allogener (53,4%) Einheiten, der sich mit der höheren allogenen Dosis vermischt, keine Kontrolle für multiples Testen in den explorativen Auswertungen und eine große Streuung zwischen den Kindern.

Hintergrundinformationen:

Die Hypothese war, dass CD14+-Monozyten im Nabelschnurblut über parakrine Signale Entzündungen im Gehirn verringern. Die offene Phase-I-Studie der Gruppe mit 25 Kindern (NCT02176317) hatte nach 6 Monaten eine bessere soziale Kommunikation berichtet, stärker bei Kindern mit höherem IQ. Die Marcus Foundation finanzierte die Studie. Mehrere Autoren halten damit zusammenhängende, angemeldete Patente.