Retrospektive Analyse der Sicherheit und Wirksamkeit von Stammzellen aus Wharton-Sulze bei Kindern mit Spina Bifida, Studienzusammenfassung

Kernpunkte und Ergebnisse:

Dies ist eine der wenigen veröffentlichten Studien zur Stammzellbehandlung von Kindern mit Spina bifida nach der Geburt, und mit 28 Patienten ist sie die größte davon. Kinder und Jugendliche in Polen im Alter von 1 bis 18 Jahren erhielten intravenöse Infusionen mesenchymaler Stammzellen von Spendern, gezüchtet aus Wharton-Sulze, dem weichen Gewebe im Inneren der Nabelschnur. Das ist dieselbe Gewebequelle wie bei den mesenchymalen Stammzellen aus der Nabelschnur, die Beike verwendet, allerdings unterscheiden sich Dosen, Verabreichungswege und Behandlungspläne.

Laut der Veröffentlichung verbesserten sich 21 der 26 Kinder mit Nachbeobachtungsdaten in irgendeiner Weise, am häufigsten bei Blasen- und Darmkontrolle und Muskelkraft, und die Nebenwirkungen waren leicht und vergingen von selbst. Es handelt sich jedoch um eine retrospektive Auswertung einer Behandlung, die im Behandlungsalltag gegeben und bezahlt wurde, ohne Kontrollgruppe. Die Ergebnisse bewertete eine einzige Neurologin auf einer einfachen Skala, die nur Verbesserungen erfasste. Die 5 Kinder ohne Verbesserung hatten alle nach einer einzigen Infusion aufgehört, was den Zusammenhang zwischen Dosis und Ansprechen schwer deutbar macht. Beide Autoren arbeiten für das Unternehmen, das die Zellen hergestellt hat, und dieses Unternehmen hat die Studie gesponsert. Die Ergebnisse sind ermutigend, können aber nicht zeigen, dass die Zellen die Verbesserungen bewirkt haben.

Ziel:

Sicherheit und Ergebnisse der Gabe mesenchymaler Stammzellen aus Wharton-Sulze (WJ-MSCs) bei Kindern mit Spina bifida zu beschreiben, die im Rahmen eines medizinischen Heilversuchs behandelt wurden, und nach Faktoren zu suchen, die ein Ansprechen vorhersagen.

Methoden:

Eine retrospektive Auswertung der Krankenakten von 28 polnischen Patienten im Alter von 1 bis 18 Jahren (medianes Alter 4 Jahre), die zwischen November 2014 und März 2018 behandelt wurden. Die Zellen gab ein Arzt im Rahmen eines kommerziellen Verfahrens im klinischen Alltag, nicht in einer geplanten Studie, und es gab keine Vergleichsgruppe. Die Autoren geben an, dass sie keinen Einfluss auf Patientenauswahl, Dosis, Zahl der Gaben, Verabreichungsweg oder die Beurteilung der Ergebnisse hatten. Die Ethikgenehmigung erteilten die Medizinische Universität Lublin und die Regionale Ärzte- und Zahnärztekammer in Lublin, und die Eltern gaben ihre schriftliche Einwilligung.

Die Zellen waren mesenchymale Stammzellen von Spendern (allogen) aus der Wharton-Sulze von Nabelschnüren gesunder polnischer Neugeborener. Sie wurden nach Good Manufacturing Practice im Labor der Polski Bank Komórek Macierzystych S.A. (PBKM, FamiCord Group) hergestellt und eingefroren. Die Vitalität nach dem Auftauen lag bei 91 bis 100 % (Median 96 %). Die meisten Zellen wurden bei Passage 4 oder niedriger verwendet, 7 Chargen nach Passage 5.

Jedes Kind erhielt in einem Behandlungszyklus 1 bis 5 intravenöse Injektionen im Abstand von etwa zwei Monaten. Jede Injektion enthielt je nach Körpergewicht 10, 20, 30 oder 40 Millionen Zellen, angestrebt waren etwa 1 Million Zellen pro kg. Über den Zyklus betrug die Gesamtmenge 0,9 bis 5,0 Millionen Zellen pro kg (Median 2,6 Millionen pro kg). Ein Kind mit sehr gutem Ansprechen erhielt 15 Monate später einen zweiten Zyklus mit 2 weiteren Injektionen.

Dieselbe Neurologin, die Prüfärztin der Studie, untersuchte jedes Kind am Tag jeder Infusion. Sie bewertete Lebensqualität und Selbstversorgung (die Fähigkeit, sich im Alltag selbst zu versorgen) auf einer sechsstufigen Skala von 0 (keine Verbesserung) bis 5 (ausgezeichnete Verbesserung), jeweils im Vergleich zum vorherigen Besuch. Außerdem erfasste sie Verbesserung, Verschlechterung oder keine Veränderung in 17 Funktionsbereichen. Für 5 Kinder sammelte PBKM Berichte von Eltern und Therapeuten und verglich sie mit ihren Bewertungen. Die Veränderungen in den 17 Bereichen wurden mit einem Vorzeichentest geprüft, den die Autoren als teststatistisch schwach beschreiben, und mögliche Prädiktoren des Ansprechens mit mehreren Korrelations- und Chi-Quadrat-Tests.

Ergebnisse:

Nachbeobachtungsdaten lagen für 26 der 28 Kinder vor (Alter 1 bis 15 Jahre, Median 4).

• Insgesamt: 21 von 26 Kindern (81 %) zeigten eine gewisse Verbesserung ihres Gesundheitszustands.
• Lebensqualität: 21 Kinder (81 %) hatten einen höheren Wert für die Lebensqualität, mit einem medianen Zuwachs von 2 Punkten.
• Selbstversorgung: 10 Kinder (38 %) wurden bei der Selbstversorgung etwas selbstständiger, mit einem medianen Zuwachs von 1 Punkt. Alle 10 hatten mindestens 3 Infusionen erhalten.
• Gruppen nach Ansprechen: 10 Kinder verbesserten sich bei Lebensqualität und Selbstversorgung, 11 nur bei der Lebensqualität und 5 bei keinem von beiden. Alle 5 Kinder ohne Ansprechen hatten nur eine Infusion erhalten. Von den 8 Kindern ohne Verbesserung nach der ersten Infusion setzten 5 die Behandlung nicht fort.
• Funktionsbereiche: In 12 der 17 Bereiche wurde eine Verbesserung erfasst. Fünf erreichten im Vorzeichentest Signifikanz: Kontrolle von Blase und Darm (11 Kinder, 42 %), Muskelkraft (9, 35 %), kognitive Funktion (8, 31 %), Muskelspannung (6, 23 %) und grobmotorische Entwicklung (6, 23 %). Tiefen- und Oberflächensensibilität verbesserten sich bei je 4 Kindern, die Kommunikation bei 5, diese Veränderungen waren aber nicht signifikant. Keine Verbesserung wurde bei Feinmotorik, Sinnen, Kreislauf, Emotionen oder Beteiligung erfasst.
• Sicht der Eltern: Bei den 5 Kindern mit Elternberichten sahen die Eltern tendenziell mehr Verbesserung als die Prüfärztin.
• Prädiktoren des Ansprechens: Alter, Größe einer Einzeldosis und Körpergewicht hingen nicht mit der durchschnittlichen Verbesserung der Lebensqualität zusammen. Die Gesamtzahl der Zellen pro kg über den Zyklus hing damit zusammen (Korrelation 0,54, p = 0,005, entsprechend etwa 23 % der Variation). Kinder mit mindestens 2,6 Millionen Zellen pro kg hatten größere Sprünge in der Lebensqualität. Die Ergebnisse zur ersten Infusion waren uneinheitlich: Ein gutes frühes Ansprechen hing mit einem besseren Gesamtansprechen zusammen, doch ohne den ersten Besuch schnitten Kinder ohne frühes Ansprechen später nicht schlechter ab.
• Sicherheit: Die Prüfärztin sah während oder kurz nach den Infusionen keine Reaktionen. Eltern berichteten bei 3 Kindern Beschwerden in den folgenden Tagen: emotionale Empfindlichkeit (3), erhöhte Temperatur (2) und einzelne Berichte über Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Muskelschmerzen, Schläfrigkeit, verminderten Appetit, niedrige Temperatur, Bluthochdruck und Infektionen. Ihr Zusammenhang mit den Zellen war unklar. Alle waren leicht und vorübergehend, vergingen ohne Behandlung und hingen nicht mit der Dosis zusammen.

Schlussfolgerungen:

In der Zusammenfassung (Abstract) schreiben die Autoren, die Gabe von WJ-MSCs sei sicher und wirksam und verbessere bei Kindern mit Spina bifida motorische Funktion, Blasen- und Darmkontrolle, kognitive Funktion und Lebensqualität. Der Abschnitt mit den Schlussfolgerungen ist vorsichtiger: Intravenöse WJ-MSCs „scheinen“ sicher und wirksam zu sein, „zumindest bei einigen Kindern“, das Ansprechen sei unterschiedlich, und große randomisierte Studien mit geeigneten Skalen seien nötig. Sie schlagen mindestens 2,6 Millionen Zellen pro kg und Zyklus vor, bevor die Wirkung beurteilt wird.

Die Autoren nennen selbst viele Einschränkungen: keine Kontrollgruppe, retrospektives Design, unregelmäßige Besuchstermine, gleichzeitig gegebene andere Therapien (Physiotherapie, pädagogische und tiergestützte Therapien), keine Langzeitnachbeobachtung, ungefähre Dosen und eine einfache Skala statt Standardinstrumenten wie GMFM oder PedsQL. Hinzu kommt, dass die Bewertungsskala nur Verbesserungen erfassen konnte, die einzige Bewerterin wusste, dass jedes Kind behandelt wurde, und Einschätzungen von außen nur für 5 Kinder gesammelt wurden. Der Dosisbefund lässt sich schwer von der Zahl der Infusionen trennen, weil jede Infusion etwa 1 Million Zellen pro kg hinzufügte und Familien, deren Kinder sich nicht früh verbesserten, eher aufhörten. Die Autoren nennen dies selbst als alternative Erklärung. Nebenwirkungen wurden nur für wenige Kinder über die Eltern erfasst, sodass leichte Ereignisse bei anderen übersehen worden sein können. Kleine Kinder machen außerdem durch Wachstum und laufende Versorgung Fortschritte, sodass auch ohne Zellbehandlung gewisse Veränderungen zu erwarten wären.

Hintergrundinformationen:

Gesponsert wurde die Studie von Polski Bank Komórek Macierzystych S.A. (FamiCord Group), Warschau, einer privaten Nabelschnurblut- und Gewebebank, und beide Autoren sind Angestellte ihrer medizinischen Abteilung. Die Zellen wurden im Labor des Unternehmens hergestellt, und das Nabelschnurgewebe wurde im Rahmen seiner kommerziellen Dienstleistungen gewonnen. Die Infusionen bezahlten Eltern, eine Stiftung oder ein Verein, und die Kosten stiegen mit der Dosis. Patientenauswahl, Betreuung während der Behandlung und Nachuntersuchungen werden einer Kinderneurologin der Medizinischen Universität Lublin zugeschrieben.

Die Autoren bezeichnen die Behandlung als medizinischen Heilversuch. Nach polnischem Recht darf ein Arzt damit eine neue oder teilweise erprobte Behandlung bei einem einzelnen Patienten außerhalb einer formalen klinischen Studie anwenden, wenn Standardmethoden nicht ausreichend gewirkt haben.

Eine spätere Studie aus Vietnam (Nguyen und Kollegen, 2023), in der 11 Kinder ihre eigenen mononukleären Zellen aus dem Knochenmark in die Rückenmarksflüssigkeit erhielten, zitiert diese Studie als frühere Evidenz dafür, dass eine Zelltherapie bei Spina bifida sicher ist und motorische, Blasen- und Darmfunktion verbessern könnte. Keine der beiden Studien war kontrolliert.