Deramiocel, eine aus Herzgewebe gewonnene Zelltherapie bei fortgeschrittener Duchenne-Muskeldystrophie (HOPE-3): eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie

Kernpunkte und Ergebnisse:

Die hier berichtete Studie ist die bisher größte und strengste abgeschlossene Zelltherapie-Studie bei Duchenne-Muskeldystrophie (DMD). Sie schloss 106 Jungen und junge Männer an 20 US-Krankenhäusern ein und war randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert. Das Produkt Deramiocel (zuvor CAP-1002) besteht aus von Kardiosphären abgeleiteten Zellen, die aus gespendeten menschlichen Herzen gezüchtet werden. Deramiocel ist kein Produkt aus mesenchymalen Stammzellen und wird in unserer Klinik nicht eingesetzt, seine Ergebnisse lassen sich daher nicht auf andere Zelltypen übertragen.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt. Die Armfunktion ließ unter Deramiocel über 12 Monate langsamer nach als unter Placebo. Der wichtige Herz-Endpunkt erreichte keine statistische Signifikanz. Die Behandlung stellt verlorene Funktion nicht wieder her und ersetzt kein Dystrophin. Der Hersteller, Capricor Therapeutics, finanzierte die Studie und war an Auswertung und Verfassen beteiligt.

Ziel:

Zu prüfen, ob intravenös gegebenes Deramiocel alle 3 Monate über ein Jahr den Verlust der Arm- und Herzfunktion bei fortgeschrittener DMD verlangsamt, und die deutlich kleinere HOPE-2-Studie zu bestätigen.

Methoden:

Die Studie schloss männliche Personen ab 10 Jahren mit genetisch bestätigter DMD jeder Mutationsart ein. Sie waren entweder nicht gehfähig oder „spät gehfähig“ (mehr als 10 Sekunden, um 10 Meter zu gehen oder zu laufen), erhielten stabil Kortikosteroide und hatten einen Eingangswert der Performance of the Upper Limb (PUL 2.0) von 2 bis 6 und einen Gesamtwert von 40 oder weniger (normal sind 42). Ausschlusskriterien waren eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von 35% oder weniger, eine forcierte Vitalkapazität unter 30% des Sollwerts oder schwere Ellbogenkontrakturen. Von 139 untersuchten Personen wurden 106 randomisiert, 54 auf Deramiocel und 52 auf Placebo. Das mediane Alter betrug 15 Jahre (Spanne von 10 bis 22). Nur 16 (15%) konnten noch gehen. Etwa ein Viertel nahm zusätzlich Exon-Skipping-Medikamente.

Für Transplantation geeignete, aber nicht verwendete Spenderherzen stammten von Organbeschaffungsorganisationen (Spender im Alter von 22 bis 50 Jahren, beide Geschlechter). Gewebestücke wurden zu Zellhaufen, den Kardiosphären, kultiviert und dann über fünf Passagen vermehrt. Jede Charge wurde auf Vitalität, Identität, Reinheit, Sterilität und Wirksamkeit geprüft.

Die Teilnehmer erhielten 150 Millionen Zellen oder ein gleich aussehendes Placebo als ambulante intravenöse Infusion an Tag 1 und danach alle 3 Monate über 12 Monate. Da frühere Studien allergieartige Reaktionen hervorgerufen hatten, wurden alle mit hochdosierten oralen Kortikosteroiden sowie H1- und H2-Antihistaminika vorbehandelt.

Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung des PUL-2.0-Gesamtwerts nach 12 Monaten. Der wichtige sekundäre Endpunkt war die Veränderung der LVEF im Herz-MRT, zentral von verblindeten Auswertern beurteilt. Weitere Endpunkte waren der mittlere Teil (Ellbogen) der PUL, Herznarben im MRT und ein per Video bewerteter Test, bei dem zehn Bissen Essen gegessen werden.

Änderung der primären Auswertung: Die primäre Auswertung wurde spät geändert. Im Juli 2025 lehnte die FDA die Zulassung von Deramiocel allein auf Grundlage der HOPE-2-Daten ab. Nach einem Treffen mit der FDA bestätigte die Protokollversion 9.0 (September 2025) den PUL-2.0-Gesamtwert als primären Endpunkt und änderte die Auswertung von der absoluten Veränderung auf die prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert. Die letzte Infusion war im Juni 2025 gegeben worden. Die Datenbank wurde am 25. November 2025 entblindet, nachdem der statistische Plan feststand. Die Änderung erfolgte also, bevor jemand entblindete Ergebnisse sah, auch wenn die Gabe bereits abgeschlossen war.

Ergebnisse:

Armfunktion (primärer Endpunkt, erreicht): Der Unterschied in der prozentualen Veränderung des PUL-2.0-Gesamtwerts betrug 4,55 Prozentpunkte zugunsten von Deramiocel (95%-KI von 0,47 bis 8,63; p = 0,029). In absoluten Zahlen entspricht das einem Vorteil von 1,2 Punkten auf einer Skala von 42 Punkten. Die Placebogruppe verlor über das Jahr 2,72 Punkte, im Einklang mit dem veröffentlichten natürlichen Verlauf. Die Autoren beschreiben das Ergebnis als eine Verlangsamung des Rückgangs um etwa 54%. Die vorab festgelegte Sensitivitätsanalyse mit absoluter Veränderung, die ursprüngliche Methode, ergab p = 0,0503, knapp unter der üblichen Schwelle.

Für die Funktion auf Ellbogenebene betrug der Unterschied im mittleren PUL-Teil 8,12 Prozentpunkte (p = 0,008), gleich 1,0 Punkt. Auch der per Video bewertete Essenstest sprach für Deramiocel (nominal p = 0,0176).

Herzfunktion (wichtiger sekundärer Endpunkt, nicht erreicht): Nur bei 83 der 106 lagen zu beiden Zeitpunkten verwertbare MRT-Aufnahmen vor. Der Rang-Unterschied in der LVEF-Veränderung betrug 9,51 (95%-KI von -1,64 bis 20,65; p = 0,0935), ein absoluter Unterschied von 1,92 Prozentpunkten. Weil dieser Endpunkt verfehlt wurde, stellen die Autoren fest, dass jeder p-Wert danach in der Testreihenfolge nur nominal und rein beschreibend ist. Die folgenden Ergebnisse unterliegen dieser Einschränkung:

• Jungen mit bestehender Kardiomyopathie (64 von 83): LVEF-Veränderung +0,45 unter Deramiocel gegenüber -2,33 unter Placebo (nominal p = 0,0165).
• Herznarben wurden nur bei 22 Teilnehmern mit gepaarten Aufnahmen gemessen. Der Unterschied betrug -3,01 betroffene Herzsegmente (p = 0,022). Die Narbe als Prozentsatz des Herzmuskels erreichte keine Signifikanz (p = 0,0645).
• Kein Unterschied bei Herzvolumina, im kardialen Kompositest, bei Troponin oder CK-MB.

Die LVEF zu Beginn war ungleich, mit 54,4% unter Deramiocel gegenüber 59,6% unter Placebo.

Sicherheit: 105 Teilnehmer erhielten eine Dosis, und es wurden 594 unerwünschte Ereignisse erfasst, 98% davon leicht oder mittelschwer. Es gab keine Todesfälle.

• Irgendein unerwünschtes Ereignis: 50 von 53 (94,3%) unter Deramiocel, 43 von 52 (82,7%) unter Placebo.
• Überempfindlichkeitsreaktionen: 22 von 53 (41,5%, 55 Ereignisse) unter Deramiocel gegenüber 8 von 52 (15,4%, 18 Ereignisse) unter Placebo, trotz der Vorbehandlung.
• Ereignisse, die als mit dem Produkt oder der Infusion zusammenhängend beurteilt wurden: 44 (83,0%) gegenüber 19 (36,5%).
• Am häufigsten: Kopfschmerz 35,2%, Husten 15,2%, Fieber 14,3%, Übelkeit 12,4%, Tachykardie 12,4%, meist innerhalb von 24 bis 48 Stunden abgeklungen.
• Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse: 1 unter Deramiocel, 5 unter Placebo. Grad 3 oder höher: 1 gegenüber 3 Teilnehmern.
• Zwei schwerwiegende Ereignisse standen im Zusammenhang mit der Behandlung: eine mittelschwere Infusionsreaktion unter Deramiocel (der Junge setzte die Behandlung ohne Wiederholung fort) und eine anaphylaktische Reaktion vom Grad 4 bei einem Placebo-Empfänger, die Adrenalin erforderte, vermutlich wegen eines Inhaltsstoffs, der in beiden Präparaten enthalten war.

Schlussfolgerungen:

Die Autoren folgern, dass Deramiocel das Fortschreiten der DMD bei günstigem Sicherheitsprofil verlangsamt. Sie halten fest, dass die leichten bis mittelschweren Reaktionen bedeuten, dass es unter ärztlicher Aufsicht in einem Infusionszentrum gegeben werden muss.

Als Einschränkungen nennen sie eine mäßige Stichprobengröße, 12 Monate Nachbeobachtung, große Unterschiede zwischen den Patienten, mehr langsam fortschreitende Patienten unter Placebo (5 gegenüber 1), ungleiche Herzfunktion zu Beginn und wegen schlechter Bildqualität verlorene MRT-Aufnahmen. Von den Patienten berichtete Ergebnisse sind noch nicht veröffentlicht, und die kleinste klinisch relevante prozentuale Veränderung im PUL 2.0 ist nicht festgelegt. Für Dauerhaftigkeit, langfristige Sicherheit und eine mögliche Wirkung auf das Überleben ist längere Nachbeobachtung nötig.

Hintergrundinformationen:

Von Kardiosphären abgeleitete Zellen überleben nach der Infusion nur 1 bis 2 Wochen. Sie werden nicht zu Muskel und liefern kein Dystrophin. Der vorgeschlagene Mechanismus ist die Freisetzung extrazellulärer Vesikel, die RNA-Signale tragen, welche Makrophagen und Fibroblasten von Entzündung und Vernarbung weglenken.

Ein Unterschied von 1,2 Punkten auf einer Skala von 42 Punkten ist in absoluten Zahlen klein. Die Autoren argumentieren, er sei klinisch relevant, weil ein Punkt auf Ellbogenebene darüber entscheiden kann, ob ein Junge sich noch selbst füttern kann, die Fähigkeit, die Eltern am höchsten einstufen. Die Herzbefunde sind ermutigend, bleiben aber nach den eigenen statistischen Regeln der Studie unbestätigt.