Wirksamkeit und Sicherheit allogener mononukleärer Zellen aus Nabelschnurblut bei Kindern mit Autismus und Fehlregulation des Immunsystems: Studienzusammenfassung

Kernpunkte und Ergebnisse:

Unter den veröffentlichten Studien zur Zelltherapie bei Autismus hat diese Studie bisher das strengste Design. Sie war randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert. Fast alle anderen Studien auf diesem Gebiet sind offen, Eltern und Untersucher wissen also, wer behandelt wurde, und Verhaltensskalen reagieren empfindlich auf die Erwartungen der Eltern. Deshalb hat diese Studie mehr Gewicht, als ihre Größe vermuten lässt.

Aufgenommen wurden nur Kinder mit einem bestimmten Immunprofil. Das Ergebnis muss mit dieser Einschränkung gelesen werden.

Ziel:

Zu prüfen, ob vier intravenöse Infusionen allogener mononukleärer Zellen aus Nabelschnurblut (UCB-MNCs) die Symptome von Kindern mit Autismus und laborbestätigter peripherer Fehlregulation des Immunsystems im Vergleich zu einem Kochsalz-Placebo verbessern.

Methoden:

Die Studie war eine prospektive, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an einem einzigen Zentrum, dem First Medical Center des Chinese PLA General Hospital in Peking. Sie war unter ChiCTR2400082762 registriert.

Teilnehmer: 55 Kinder wurden untersucht, 36 randomisiert und 34 schlossen die Studie ab. Teilnehmen konnten Kinder von 3 bis 8 Jahren, die die DSM-5-Kriterien für Autismus erfüllten und bei denen mindestens einer der Werte IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 oder TNF-α über dem 1,5-Fachen der oberen Normgrenze lag. Ausgeschlossen waren Kinder, deren Autismus auf Epilepsie, eine zerebrovaskuläre Erkrankung oder ein Schädel-Hirn-Trauma zurückging, sowie Kinder mit Tumoren, Immundefekt, aktiver Infektion oder schwerer Allergie gegen Blutprodukte in der Vorgeschichte. Drei der sechzehn nicht aufgenommenen Kinder wurden abgelehnt, weil sie die Schwelle für die Fehlregulation des Immunsystems nicht erreichten.

Die Forschenden wählten diese Untergruppe bewusst aus, weil der angenommene Wirkmechanismus die Immunmodulation ist. Das Ergebnis gilt daher für Kinder mit einem entzündlichen Profil und lässt sich nicht auf Autismus allgemein übertragen.

Behandlung: Die UCB-MNCs stammten von der Shandong Provincial Cord Blood Hematopoietic Stem Cell Bank. Sie wurden von mehreren Spendern zusammengeführt, nach GMP hergestellt und nur bei einer Vitalität von mindestens 90% freigegeben, frei von Bakterien, Pilzen, Mykoplasmen und Endotoxin, mit einem CD34+-Anteil von mindestens 0,05%. Jedes Kind erhielt 3 × 10⁸ Zellen intravenös, einmal pro Woche über vier Wochen. Die Placebogruppe erhielt dasselbe Volumen Kochsalzlösung. Die Infusionen begannen zehn Minuten lang mit 20 bis 30 Tropfen pro Minute und wurden, wenn keine Reaktion auftrat, auf 60 bis 70 Tropfen pro Minute erhöht, sodass sie nach einer halben Stunde beendet waren. Danach folgten zwei Stunden Beobachtung. Eine vorbeugende Medikation gab es nicht, damit Infusionsreaktionen nicht verdeckt wurden. Beide Gruppen setzten ihre bisherige Verhaltenstherapie und Rehabilitation während der gesamten Studie fort.

Für die Verblindung erzeugte ein unabhängiger Statistiker außerhalb des Studienteams die Randomisierungscodes in SPSS. Zwei versiegelte Exemplare der Zuteilungsliste wurden getrennt beim Studienleiter und beim Lieferanten verwahrt, und die Infusionsbeutel steckten in lichtdichten Hüllen, sodass Kochsalzlösung und Zellen nicht zu unterscheiden waren.

Primärer Endpunkt war der Gesamtwert der Social Responsiveness Scale-2 (SRS-2). Sekundäre Endpunkte waren Vineland-3, die Autism Behavior Checklist, CARS, SNAP-IV und eine Angstskala für die Eltern. Ausgewertet wurde mit einem gemischten Modell für Messwiederholungen zu Beginn, in Woche 4 und in Woche 13. Die Nachbeobachtung dauerte 13 Wochen.

Ergebnisse:

Bei der letzten Nachuntersuchung sank der SRS-2-Gesamtwert in der behandelten Gruppe stärker als unter Placebo, mit einer Differenz der Kleinste-Quadrate-Mittelwerte von −6,03 (95%-KI −11,93 bis −0,14; p = 0,045). Am größten war der Effekt im Bereich soziale Kognition mit −9,95 (95%-KI −15,90 bis −4,00; p = 0,002).

Für den Gesamtwert gelten zwei Einschränkungen. Sein Konfidenzintervall reicht fast bis null, und die Fallzahlberechnung beruhte auf einem einseitigen Signifikanzniveau. Von den beiden Ergebnissen ist der Befund zur sozialen Kognition statistisch der stärkere.

Sicherheit: Unerwünschte Ereignisse waren in der Placebogruppe häufiger als in der behandelten Gruppe.

• Behandelt: 5 Kinder betroffen, insgesamt 7 Ereignisse (10,3%). Vier hatten nach der Infusion vorübergehende Erregung, eines vorübergehendes leichtes Fieber.
• Placebo: 6 Kinder betroffen, insgesamt 9 Ereignisse (13,2%). Das waren zwei Fälle vorübergehender Erregung, drei Fälle vorübergehenden leichten Fiebers und eine leichte Infiltration an der Infusionsstelle.

Kein Kind brach die Studie ab, und die Verblindung wurde in keinem Fall aufgehoben. Die Ereignisse entsprachen meist CTCAE-Grad 1, waren leicht und bildeten sich zurück.

Schlussfolgerungen:

Mehrfache intravenöse Infusionen allogener UCB-MNCs zeigten bei Kindern mit Autismus und Fehlregulation des Immunsystems eine gute kurzfristige Sicherheit und eine vorläufige Wirksamkeit auf bestimmte Aspekte der Symptome (SRS-2-Gesamtwert und soziale Kognition). Die Autoren bleiben im gesamten Artikel bei dieser Formulierung, und so sollte die Studie auch zitiert werden.

Die Autoren nennen folgende Einschränkungen. Die Stichprobe war klein und explorativ und könnte kleine bis mittlere Effekte übersehen. Die Endpunkte beruhen trotz Verblindung weiterhin auf subjektiven Bewertungsskalen. Die Nachbeobachtung war kurz und sagt nichts darüber, wie lange eine Wirkung anhält. Es gab nur ein Zentrum und ein Dosierungsschema. Eine Aufteilung nach geistiger Behinderung war nicht möglich, weil die meisten Teilnehmer zu Beginn auf der Wechsler-Skala unter 80 lagen und nur ein Kind bei 105.

Hintergrundinformationen:

Weg der Gabe: Die Autoren wählten die intravenöse Infusion und begründen ausführlich, warum sie sie dem intrathekalen Weg vorziehen. Sie räumen ein, dass eine intrathekale Injektion die Blut-Hirn-Schranke umgeht und hohe Konzentrationen im zentralen Nervensystem erreicht. Dagegen spreche, dass sie invasiv ist, bei Eltern in der Kinderheilkunde wenig Akzeptanz findet, viel technisches Können verlangt, länger dauert und Risiken einer Infektion im Spinalkanal und einer Hirnhautreizung birgt. Bei kleinen Kindern, die invasive Eingriffe schlecht tolerieren, wiegen diese Risiken nach ihrer Einschätzung schwerer. Sie weisen auch darauf hin, dass keine Studie den intravenösen und den intrathekalen Weg bei Autismus direkt verglichen hat. Ihre Präferenz ist also begründet, aber nicht geprüft.

Auch der intravenöse Weg hat Nachteile. Die Zellen werden im Blutkreislauf verdünnt, gelangen schlecht ins Zielgewebe und überwinden die Blut-Hirn-Schranke kaum. Das ist das übliche Argument für die intrathekale Gabe.

Erhöhte Werte von IL-6, IL-17, TNF-α und IL-1β wurden bei Autismus wiederholt beschrieben, und eine Auswertung von 75 Fall-Kontroll-Studien fand deutlich erhöhte Werte bei mehreren Zytokinen. Das erklärt das Einschlusskriterium. Diese Studie ist die erste, die dieses Profil nutzt, um auszuwählen, wer behandelt wird. Frühere Arbeiten stellten den Mechanismus nur nachträglich als Hypothese auf. Keine frühere randomisierte kontrollierte Studie hatte allogene UCB-MNCs als alleinige Behandlung eingesetzt.

Die Autoren zählen sieben frühere klinische Studien mit mononukleären Zellen bei Autismus (zwei mit Nabelschnurblut, fünf mit Knochenmark) sowie vier Fallberichte. Alle waren offen. Mehrere berichteten von Verbesserungen. Die Autoren argumentieren, dass offene Designs und die Erwartungen der Betreuenden diese Verbesserungen schwer glaubhaft machen, und ihre Studie war darauf angelegt, diese Schwäche zu beheben.