Machbarkeit und Sicherheit einer Zelltherapie beim Verschluss der Myelomeningozele im Mutterleib (CuRe-Studie): eine erste einarmige Phase-1-Studie am Menschen, Studienzusammenfassung

Kernpunkte und Ergebnisse:

Die CuRe-Studie ist die erste veröffentlichte Studie am Menschen, in der Stammzellen bei Spina bifida vor der Geburt gegeben wurden. Sechs ungeborene Kinder mit Myelomeningozele erhielten an der University of California, Davis, die übliche offene fetale Operation mit einer Ergänzung. Ein Pflaster mit lebenden mesenchymalen Stammzellen aus der Plazenta (PMSCs) wurde vor dem Verschluss direkt auf das freiliegende Rückenmark gelegt. Der Bericht umfasst die Sicherheit nur bis zum Krankenhausaufenthalt nach der Geburt und folgt auf mehr als ein Jahrzehnt Schafstudien derselben Gruppe.

Das Pflaster ließ sich in jedem Fall aufbringen, und bei der Geburt hatte kein Baby ein Wundproblem, einen Austritt von Liquor, eine Infektion oder einen Tumor. Gehen, Blasen- und Darmfunktion werden noch nicht berichtet, weil die Autoren alle motorischen Beobachtungen bewusst zurückhielten. Die Behandlung erfolgte während der fetalen Operation um die 25. Schwangerschaftswoche, sodass die Ergebnisse nicht für Zellinfusionen gelten, die einem Kind nach der Geburt gegeben werden.

Ziel:

Zu prüfen, ob sich PMSCs auf einem Blatt aus extrazellulärer Matrix (PMSC-ECM) beim Verschluss der Myelomeningozele im Mutterleib aufbringen lassen und ob dies der Verschlussstelle oder dem Neugeborenen schadet.

Methoden:

Die Studie war eine einarmige Phase-1-Studie an einem Zentrum mit Einzeldosis, beaufsichtigt von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (IND 24097), dem California Institute for Regenerative Medicine und einem unabhängigen Datensicherheitskomitee (DSMB). Sie wurde als NCT04652908 registriert.

Die Einschlusskriterien entsprachen denen der MOMS-Studie, der Studie von 2011, die die fetale Chirurgie für diese Erkrankung etablierte:

• Schwangerschaft zwischen der 19. und 26. Woche
• Myelomeningozele oder Myeloschisis mit oberem Rand zwischen T1 und S1
• Im fetalen MRT bestätigte Hernierung des Rautenhirns
• Normaler Karyotyp
• Ausgeschlossen: Zwillings- oder Mehrlingsschwangerschaft, eine nicht mit dem Defekt zusammenhängende fetale Fehlbildung, ein mütterlicher Grund gegen eine Operation, Erkrankungen mit erhöhtem Frühgeburtsrisiko und psychosoziale Einschränkungen

Zellen: PMSCs wurden in der GMP-Einrichtung (Good Manufacturing Practice) der Universität aus dem Chorionzottengewebe gespendeter Plazenten gezüchtet und dann eingefroren. 72 Stunden vor jeder Operation wurde eine Charge aufgetaut und auf Identität, Sterilität und Vitalität geprüft. Die Zellen wurden mit 300.000 Zellen pro Quadratzentimeter auf ein handelsübliches Duratransplantat (Cook Biodesign) aufgebracht, 24 Stunden inkubiert und vor der Verwendung erneut auf Sterilität geprüft. Die Zellen sind allogen (von einem nicht verwandten Spender).

Operation: Die Mütter erhielten eine Vollnarkose mit Periduralanästhesie, einen tiefen Querschnitt am Bauch und eine 5 bis 8 cm große Öffnung der Gebärmutter. Der neurochirurgische Verschluss folgte der MOMS-Technik. Einzige Änderung war, dass das Pflaster mit den Zellen zum Rückenmark hin auf die Neuralplakode gelegt wurde. Danach wurde die Dura darüber verschlossen (oder das Pflaster selbst als Duraschicht verwendet) und anschließend die fetale Haut. Der Fetus wurde bis zur Entbindung wöchentlich per Ultraschall untersucht.

Die Aufnahme erfolgte gestaffelt: Eine neue Mutter wurde erst aufgenommen, wenn das vorherige Baby entbunden und untersucht war. Abbruchregeln wurden an den Ereignisraten der MOMS-Studie ausgerichtet. Ein einziger mütterlicher oder perinataler Todesfall, zwei Liquorlecks oder drei Wunddehiszenzen hätten eine Prüfung durch das DSMB ausgelöst. Jede Verschlussstelle wurde innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt fotografiert und untersucht. Ein MRT mit Kontrastmittel erfolgte innerhalb von zwei Wochen nach der Geburt oder sobald das Baby stabil war, um nach abnormem Gewebewachstum zu suchen.

Ergebnisse:

Die sechs Schwangerschaften wurden zwischen dem 21. Juni 2021 und dem 5. Dezember 2022 aufgenommen. Die Mütter waren 23 bis 36 Jahre alt, alle sechs waren weiß und nicht hispanischer Herkunft. Die Höhe der Läsionen war L1, L2/3, L3, L4, S1 und S1. Fünf Feten hatten eine Myelomeningozele, einer eine Myeloschisis. Alle hatten eine Hernierung des Rautenhirns, zwei einen Klumpfuß. Die Operationen fanden zwischen 24 Wochen 5 Tagen und 25 Wochen 5 Tagen statt.

Das Pflaster wurde bei allen sechs aufgebracht. Es gab keine technischen Komplikationen, und keine Mutter und kein Fetus brauchte eine Transfusion, eine Wiederbelebung oder eine Notentbindung.

Die Ergebnisse zur Geburt:

• Alle sechs wurden per Kaiserschnitt entbunden, im Median nach 34 Wochen 5 Tagen (Spanne 33 Wochen 2 Tage bis 36 Wochen 6 Tage). Das Geburtsgewicht lag zwischen 2.065 g und 3.565 g.
• Ein vorzeitiger Blasensprung vor dem Termin trat bei 4 der 6 Schwangerschaften auf. Die Veröffentlichung führt dies in einer Tabelle auf und erörtert es im Text nicht. Bei sechs Patientinnen und ohne Kontrollgruppe lässt sich ein Zusammenhang mit dem Zellprodukt weder belegen noch ausschließen.
• Zwei Babys kamen vor der 34. Woche zur Welt. Eines musste wegen einer vorübergehenden, frühgeburtsbedingten Atemnot intubiert werden. Keines wurde mit Sauerstoff entlassen.
• Der Krankenhausaufenthalt bis zur Entlassung nach Hause dauerte 5 bis 30 Tage. Das mediane korrigierte Gestationsalter bei der Entlassung betrug 37 Wochen 4 Tage.

Primäre Sicherheitsendpunkte: Alle sechs Neugeborenen hatten eine intakte, verheilte Verschlussstelle ohne Liquorleck, ohne Infektion, ohne Hautdehiszenz und ohne abnormes Gewebe bei der Untersuchung. Das MRT nach der Geburt zeigte bei allen sechs eine Rückbildung der Hernierung des Rautenhirns und keine Anzeichen eines Tumors. Kein Baby brauchte vor der Entlassung einen Shunt oder einen anderen Eingriff zur Liquorableitung. Es gab keine Todesfälle. Die Autoren verzeichneten kein unerwünschtes Ereignis im Zusammenhang mit dem Zellprodukt und geben an, dass bis zum 1. August 2025 kein Kind eine darauf zurückzuführende Wundkomplikation hatte.

Ergebnisse zu Beinbewegung, Gehen, Blase und Darm werden nicht berichtet. Die Autoren halten frühe motorische Beobachtungen nach der Geburt für wenig aussagekräftig und ließen sie weg.

Schlussfolgerungen:

Die Autoren folgern, dass das Pflaster die bekannten Vorteile der fetalen Operation nicht beeinträchtigte und keine zellbedingten unerwünschten Wirkungen verursachte. Auf dieser Grundlage erlaubten DSMB und FDA, die Studie als Phase-1/2a-Studie mit 35 Patienten ohne Staffelung fortzusetzen.

Als Einschränkungen nennen sie eine Stichprobe von sechs und einen Bericht, der sich auf die Ergebnisse zur Geburt beschränkt. Es gibt keine Kontrollgruppe, die MOMS-Studie dient als historischer Vergleich. Die Kinder werden nach 3, 6, 9, 12, 18, 24 und 30 Monaten und danach jährlich bis zum Alter von 6 Jahren nachuntersucht, mit standardisierten motorischen Skalen für Kleinkinder (darunter die Bayley- und die Peabody-Skala), anorektaler Manometrie und Urodynamik. Erst diese Nachbeobachtung kann zeigen, ob die Zellen die Funktion verbessern.

Zwei der Autoren halten Patente auf die Technologie, die der University of California übertragen sind.

Hintergrundinformationen:

Der fetale Verschluss senkt den Bedarf an einem Shunt, doch die Autoren weisen darauf hin, dass 58 % der in der MOMS-Studie vor der Geburt operierten Kinder mit 30 Monaten immer noch nicht selbstständig gehen konnten. Die Operation verhindert weitere Schäden im Mutterleib, behebt aber bereits entstandene Schäden nicht. Darauf beruht die Idee, Zellen hinzuzufügen. Sie sollen über die Stoffe wirken, die sie freisetzen, und so Entzündung und den Tod von Nervenzellen verringern. Es wird nicht erwartet, dass sie Teil des Rückenmarks werden, und die Autoren sagen, dass ein langfristiges Überleben der Zellen nicht das Ziel ist.

Zwei konkrete Sicherheitsbedenken wurden geprüft. Das Team kontrollierte, dass die entzündungshemmende Wirkung der Zellen die Heilung der fetalen Wunde nicht verhinderte, weil in früheren Schafversuchen ein Pflaster aus Amnionmembran diese Wirkung gehabt hatte. Außerdem achtete es auf Tumorwachstum, entweder aus den transplantierten Zellen oder aus fetalem Gewebe, das von ihnen angeregt wird. Beides wurde nicht beobachtet, doch die Autoren räumen ein, dass sechs bis zur Geburt beobachtete Babys diese Frage nicht klären können.