Infusion mesenchymaler Stromazellen aus menschlichem Nabelschnurgewebe bei Kindern mit Autismus-Spektrum-Störung: Studienzusammenfassung

Kernpunkte und Ergebnisse:

Dies ist eine kleine Phase-I-Sicherheitsstudie der Duke University. Zwölf Kinder mit Autismus-Spektrum-Störung erhielten eine, zwei oder drei intravenöse Infusionen mesenchymaler Stromazellen, die aus gespendetem Nabelschnurgewebe gezüchtet wurden (hCT-MSCs). Die Autoren zählen nur zwei weitere veröffentlichte Berichte zu MSCs aus Nabelschnurgewebe bei Autismus.

Die Studie beantwortet eine enge Frage. Sie zeigt, dass sich das Produkt nach GMP-Standard herstellen lässt und dass Infusionen bei kleinen Kindern mit Autismus medizinisch vertretbar sind. Ob die Zellen wirken, sollte sie nicht zeigen. Die Hälfte der Kinder verbesserte sich bei zwei von drei Messgrößen für Autismus, aber es gab keine Kontrollgruppe, und die Autoren sagen klar, dass sich die Verbesserungen wegen des Placeboeffekts in Autismusstudien nicht der Behandlung zuschreiben lassen. Fünf der neun Kinder ohne Anti-HLA-Antikörper zu Beginn entwickelten nach der Behandlung solche Antikörper, ohne Symptome.

Ziel:

Sicherheit und Machbarkeit intravenöser Infusionen allogener hCT-MSCs von Drittspendern bei Kindern mit Autismus zu prüfen und beschreibende Daten zu Autismussymptomen für die Planung einer späteren randomisierten Studie zu sammeln.

Methoden:

Die Studie war eine offene Phase-I-Studie mit Dosissteigerung an der Duke University, durchgeführt unter FDA IND 17313 und registriert als NCT03099239.

Teilnehmen konnten Kinder von 2 bis 11 Jahren mit einer Autismusdiagnose nach DSM-5, gestützt auf den ADOS-2. Ausgeschlossen waren Kinder mit einer psychiatrischen Begleiterkrankung (außer ADHS), einem genetischen Syndrom, einer Autoimmunerkrankung oder immunsuppressiven Therapie in der Vorgeschichte, einer verfügbaren geeigneten autologen Nabelschnurbluteinheit oder einer früheren Zelltherapie. Außerdem mussten genetische Tests vorliegen, die keine Ursache für den Autismus zeigten, ein unauffälliger Test auf Fragiles-X-Syndrom, eine normale Organfunktion und ein unauffälliger Immunstatus nach Vorgeschichte und absoluter Lymphozytenzahl.

2017 wurden zwölf Kinder aufgenommen, neun Jungen und drei Mädchen, medianes Alter 6,4 Jahre (Spanne 4 bis 9). Der mediane nonverbale IQ lag bei 38,5 (Spanne 22 bis 91).

Die Zellen stammten aus Nabelschnurgewebe, das der Carolinas Cord Blood Bank gespendet worden war. Sie wurden unter GMP bis Passage 2 vermehrt und in 10% DMSO kryokonserviert. Verwendet wurden drei Chargen von drei Spendern, jedes Kind erhielt Zellen aus einer einzigen Charge. Jede Dosis betrug 2 × 10⁶ Zellen pro Kilogramm und wurde nach Vorbehandlung mit Diphenhydramin und Methylprednisolon über 30 bis 60 Minuten über einen peripheren Venenzugang gegeben. Kohorte 1 (drei Kinder) erhielt eine Infusion, Kohorte 2 (drei) zwei und Kohorte 3 (sechs) drei, im Abstand von zwei Monaten, insgesamt 27 Dosen.

Die Sicherheit wurde über Untersuchung, Bluttests, Immunprofile und Anti-HLA-Antikörper zu Beginn und nach sechs Monaten erfasst, mit Fragebögen bis 12 Monate nach der letzten Dosis. Messgrößen für Autismus waren die Unterskala Sozialisation der Vineland-3 (Verbesserung definiert als Anstieg um 3 Punkte oder mehr), der PDDBI Autism Composite (Rückgang um mindestens 5 Punkte) und der ärztlich bewertete CGI-Improvement nach sechs Monaten, alle beschreibend ausgewertet.

Ergebnisse:

Alle 12 Kinder erhielten die geplanten Dosen. Zwei produktbedingte unerwünschte Ereignisse traten auf. Ein Kind in Kohorte 2 hatte während der zweiten Infusion eine Überempfindlichkeitsreaktion mit leichtem Blutdruckabfall, bei einem Termin, an dem die Eltern gebeten hatten, auf Diphenhydramin zu verzichten. Die Infusion wurde abgebrochen, das Kind erhielt Flüssigkeit und zusätzlich Methylprednisolon und erholte sich vollständig. Ein Kind in Kohorte 3 hatte nach der dritten Infusion einen mäßigen Blutdruckabfall (niedrigster Wert 78/30), der sich mit intravenöser Flüssigkeit zurückbildete. Die Autoren halten beide am ehesten für Reaktionen auf DMSO.

Weitere 66 nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, alle leicht und keines dem Produkt zugeschrieben, wurden bei 11 von 12 Kindern erfasst. Am häufigsten war Unruhe beim Legen des Zugangs und während der Infusion, die sich in jedem Fall am selben Tag legte. Bei sieben Kindern wurden 22 psychiatrische oder verhaltensbezogene Ereignisse berichtet: Aggression (2), Unruhe (5), Angst (3), oppositionelles Verhalten (2), Depression (1), emotionale Labilität (1), Schlaflosigkeit (3), absichtliche Selbstverletzung (1) und Stereotypien (4). Auf drei Kinder entfielen 17 dieser 22. Die Zahl der Ereignisse pro Kind stieg mit der Zahl der Dosen (Mediane 2, 5 und 7,5 in den Kohorten 1, 2 und 3), der Trend erreichte aber keine Signifikanz (p = 0,05). Es gab keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, keine Graft-versus-Host-Erkrankung und keine bedenklichen Veränderungen der Blutwerte.

Drei Kinder hatten bereits zu Beginn Anti-HLA-Antikörper der Klasse I. Von den neun ohne solche Antikörper entwickelten fünf bis zum sechsten Monat niedrigtitrige Antikörper, die über 12 Monate hinaus bestehen blieben. Alle drei Kinder mit Antikörpern gegen ein breites Spektrum hatten dieselbe Charge erhalten, und alle vier Kinder, die mit ihrem Spender mindestens haploidentisch waren, entwickelten Antikörper, gegenüber einem von acht weniger gut übereinstimmenden. Keines hatte klinische Folgen.

Bei den Messgrößen für Autismus verbesserten sich 6 von 12 Kindern bei mindestens zwei der drei (vier bei allen drei, zwei bei zweien). Von diesen sechs hatten zwei eine Dosis erhalten, zwei zwei und zwei drei, die Zahl der Dosen hing also nicht mit der Verbesserung zusammen. 10 von 12 verbesserten sich bei mindestens einer Messgröße. Im CGI-I wurde ein Kind als „viel besser”, acht als „minimal besser” und drei als „unverändert” eingestuft.

Schlussfolgerungen:

Die Autoren berichten von „günstigen Sicherheitsergebnissen einer kleinen Phase-I-Studie” und schreiben, dass „weitere Studien nötig sind, um Sicherheit und Wirksamkeit dieses Ansatzes vollständig zu beurteilen”. Die Infusionen waren „sicher und gut verträglich”, und „Hinweise auf eine Verbesserung der Kernsymptome der ASS wurden bei 50% der Teilnehmer beschrieben”. Auf dieser Grundlage eröffnete das Zentrum eine randomisierte, doppelblinde Phase-II-Studie (NCT04089579).

Die Einschränkungen nennen die Autoren selbst. „Da dies eine offene Studie war und angesichts des bekannten Placeboeffekts in klinischen Studien zur ASS ist unklar, ob diese Verbesserungen mit der Behandlung zusammenhängen.” Die Stichprobe sei „möglicherweise zu klein, um” einen Zusammenhang zwischen Antikörpern, Zahl der Dosen und Ergebnis „zu erkennen”. Die Ergebnisse waren unterschiedlich: Manche Kinder verbesserten sich deutlich, andere gar nicht. Wegen der beiden Infusionsreaktionen bestehen die Autoren darauf, dass eine MSC-Therapie bei Kindern „in einem kontrollierten Umfeld mit sicherem Venenzugang, Überwachung der Vitalfunktionen und anwesendem medizinischem Personal” gegeben wird.

Hintergrundinformationen:

Die Autoren begründen den Ansatz damit, dass Entzündungen im Nervensystem, eine Aktivierung der Mikroglia oder eine Fehlregulation des Immunsystems bei einem Teil der Kinder mit Autismus die Symptome antreiben könnten und dass MSCs diese Prozesse über parakrine Signale beeinflussen, nicht durch Anwachsen im Gewebe. Ihr Produkt hatte im Labor vor dem klinischen Einsatz T-Zell-Antworten unterdrückt und die Aktivierung der Mikroglia verringert.

Von den beiden früheren Berichten, die sie zitieren, gab einer mononukleäre Zellen aus Nabelschnurblut mit oder ohne intrathekale MSCs aus Nabelschnurgewebe. Einzige behandlungsbedingte Nebenwirkung war vorübergehendes Fieber bei fünf Kindern. Der andere gab 20 Kindern alle 12 Wochen etwa 36 Millionen Zellen intravenös, ohne Vorbehandlung und mit mehreren Spendern pro Kind. Nach 20% der Dosen folgten leichte bis mäßige unerwünschte Ereignisse. Wegen der Unruhe während der Infusionen und weil die Zahl der Dosen nicht mit einer Verbesserung zusammenhing, planten die Autoren für ihre nächste Studie eine höhere Einzeldosis statt wiederholter Dosen.