Langzeitsicherheit und Wirksamkeit der systemischen DT-DEC01-Zelltherapie bei nicht gehfähigen Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie: eine klinische Untersuchung über 24 Monate

Kernpunkte und Ergebnisse:

Diese Arbeit berichtet über drei nicht gehfähige Jungen mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) in Polen, die jeweils eine Dosis DT-DEC01 erhielten, ein personalisiertes Produkt, das durch Fusion der eigenen Muskelzellen des Jungen mit Muskelzellen eines gesunden Verwandten hergestellt wird. Die Zellen wurden unter Vollnarkose in den Knochen infundiert. Über 12 bis 24 Monate wurden keine behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse erfasst, und die Autoren berichten von Verbesserungen bei Armfunktion, Griff, Atemtests und Herzultraschall.

Wir nehmen sie auf, weil sie einer der wenigen neueren klinischen Berichte zu einer Myoblasten-basierten Therapie bei DMD ist und Familien darauf stoßen werden. Die Ergebnisse erfordern große Vorsicht. Die Studie hatte drei Patienten, keine Kontrollgruppe und keine Verblindung. Die Studie wurde von dem Unternehmen finanziert, dem das Produkt gehört, und jeder Autor ist entweder Anteilseigner, Angestellter oder wurde für Arbeit an der Studie bezahlt. Die Arbeit gibt keine Registrierungsnummer der Studie an. Eine unabhängige Übersichtsarbeit, die zwei Monate zuvor erschien (Łoboda und Dulak, auf dieser Website ebenfalls zusammengefasst), hebt diesen Ansatz als wissenschaftlich nicht begründet hervor. Sowohl der Zelltyp als auch der Applikationsweg unterscheiden sich von allem, was in unserer Klinik verwendet wird.

Ziel:

Die Sicherheit und die explorative Wirksamkeit einer einzelnen systemischen intraossären Dosis DT-DEC01 bei nicht gehfähigen DMD-Patienten über bis zu 24 Monate zu beurteilen.

Methoden:

Dies war eine offene Pilotstudie an einem Zentrum in Poznań, von der örtlichen Bioethikkommission genehmigt (Genehmigung 46/2019). Unter „Clinical Trial Number“ steht in der Arbeit „Not applicable“.

Voraussetzung waren ein Alter von 5 bis 18 Jahren, genetisch bestätigte DMD und Hinweise auf fortschreitende motorische Verschlechterung. Eine laufende immunsuppressive Therapie oder die kürzliche Teilnahme an einer anderen Arzneimittelstudie führten zum Ausschluss. Die drei eingeschlossenen Jungen waren:

• Patient 1: 15 Jahre alt, Deletion der Exons 48 bis 50, Dosis 2 Millionen Zellen pro kg
• Patient 2: 11 Jahre alt, Deletion von Exon 52, Dosis 4 Millionen Zellen pro kg
• Patient 3: 16 Jahre alt, Nonsense-Mutation, Dosis 6 Millionen Zellen pro kg

Die Arbeit sagt nicht, ob die Jungen Kortikosteroide oder Herzmedikamente nahmen oder ob sich diese während der Nachbeobachtung änderten.

Zur Herstellung des Produkts wurden Muskelbiopsien beim Jungen und bei einem gesunden verwandten Spender entnommen, der anhand der Krankengeschichte und von Bluttests auf Infektionen untersucht wurde. Myoblasten beider wurden gezüchtet, im Labor mit Polyethylenglykol fusioniert, durchflusszytometrisch sortiert, um die fusionierten „Dystrophin exprimierenden chimären“ Zellen auszuwählen, und unter GMP-Bedingungen vermehrt. Jede Charge wurde nur für einen Patienten hergestellt.

Jeder Junge erhielt eine einzelne Infusion in den Knochen unter Vollnarkose. Es wurde keine Immunsuppression gegeben.

Unerwünschte Ereignisse und spenderspezifische Anti-HLA-Antikörper wurden nach 1, 3, 6, 12, 18 und 24 Monaten beurteilt. Explorative Messungen bei denselben Terminen waren die Performance of Upper Limb (PUL 2.0), die Griffkraft, die Dauer der Potenziale motorischer Einheiten in der Elektromyographie (EMG), die Echokardiographie (Ejektionsfraktion und Verkürzungsfraktion), die Spirometrie und die täglichen Armbewegungen, gezählt mit einem handelsüblichen Aktivitätstracker am Handgelenk.

Ergebnisse:

Die Patienten 1 und 2 schlossen 24 Monate Nachbeobachtung ab. Patient 3 schloss 12 Monate ab.

Sicherheit: Es wurden keine studienbedingten unerwünschten Ereignisse oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse erfasst, und keiner der drei Jungen entwickelte spenderspezifische Antikörper. Die Arbeit führt unerwünschte Ereignisse, die als nicht mit der Behandlung zusammenhängend beurteilt wurden, nicht auf und beschreibt nicht, ob es Komplikationen der Muskelbiopsien oder der Narkose gab.

Patient 1: Der PUL-Gesamtwert lag nach 18 Monaten 25% höher, nach 24 Monaten dann 5% über dem Ausgangswert. Die Griffkraft lag nach 6 Monaten 22% (rechts) und 26% (links) höher, nach 24 Monaten dann 6% und 3% über dem Ausgangswert. Die Ejektionsfraktion stieg nach 18 Monaten um 6% und die Verkürzungsfraktion um 12%. Die forcierte Vitalkapazität (FVC) lag nach 12 Monaten 28% und nach 24 Monaten 17% höher, und die FVC in Prozent des Sollwerts ging von 70% auf 90%. Die täglichen Armbewegungen lagen nach 12 Monaten 185% höher und nach 24 Monaten wieder auf dem Ausgangswert.

Patient 2: Der PUL-Gesamtwert lag nach 12 Monaten 15% und nach 18 Monaten 5% höher. Die linke Griffkraft lag nach 24 Monaten 22% höher. Die Ejektionsfraktion stieg nach 12 Monaten um 11% und die Verkürzungsfraktion um 17%. Die FVC lag nach 18 Monaten 71% und nach 24 Monaten 59% höher, und die FVC in Prozent des Sollwerts ging von 38% auf 48%. Die aufgezeichneten täglichen Armbewegungen lagen nach 24 Monaten 1.150% höher.

Patient 3: Der PUL-Gesamtwert lag früh 12% und nach 12 Monaten 6% höher. Die linke Griffkraft lag nach 12 Monaten 34% höher. Die Ejektionsfraktion stieg nach 12 Monaten um 7%. Der Atemtest zu Beginn wurde als unzuverlässig beurteilt, daher wurde stattdessen das Ergebnis 1 Monat nach der Behandlung als Ausgangswert verwendet. Die FVC in Prozent des Sollwerts betrug dann 56% nach 1 Monat und 51% nach 12 Monaten. Die Zahl der Armbewegungen blieb nahe am Ausgangswert.

Im EMG nahm die Dauer der Potenziale motorischer Einheiten in allen getesteten Muskeln zu, in einem Muskel bei einer Untersuchung um bis zu 402%, mit großen Schwankungen von Untersuchung zu Untersuchung.

Die Autoren beschreiben „moderate bis starke“ Korrelationen zwischen den Veränderungen von Griffkraft, PUL und EMG (r von 0,549 bis 0,780). Keine war statistisch signifikant (p von 0,068 bis 0,259).

Schlussfolgerungen:

Die Autoren folgern, dass DT-DEC01 ein günstiges Langzeit-Sicherheitsprofil und anhaltende funktionelle Vorteile zeigte und dass es Potenzial als universelle, von der Mutation unabhängige Therapie hat. Sie räumen die kleine Stichprobe ein und fordern größere Phase-II-Studien mit Dosiserweiterung, Biomarker-Analyse und längerer Nachbeobachtung.

Hintergrundinformationen:

Mehrere Merkmale der Studie begrenzen, was sich aus ihr schließen lässt.

• Die drei Jungen erhielten jeweils eine andere Dosis, und es gab keine Vergleichsgruppe. Anstrengungsabhängige Tests wie Spirometrie, Griff und PUL schwanken mit Wachstum, Übung und Motivation. Ein Junge, der von 11 auf 13 Jahre wächst, steigert sein absolutes Lungenvolumen allein durch das Wachstum. Alle Beteiligten wussten, dass die Behandlung gegeben worden war.
• Die meisten Zugewinne erreichten einen Höhepunkt und gingen dann zurück. Bei Patient 1 lagen PUL, Griff und Armbewegung nach 24 Monaten wieder nahe am Ausgangswert. Die am prominentesten genannten Zahlen stammen meist von der besten einzelnen Untersuchung und nicht von der letzten.
• Einige Zahlen sind innerhalb der Arbeit widersprüchlich. Die Diskussion nennt Zugewinne der Ejektionsfraktion „von bis zu 18%“ und einen PUL-Zugewinn „von bis zu 25% nach 12 Monaten“. Der Ergebnisabschnitt berichtet einen maximalen Zugewinn der Ejektionsfraktion von 11% und den PUL-Zugewinn von 25% nach 18 Monaten. Diese Zusammenfassung folgt dem Ergebnisabschnitt.
• Der Vergleich mit Deramiocel ist veraltet. Die Arbeit beschreibt Deramiocel als nicht ausreichend wirksam. Sie erschien, bevor die placebokontrollierte HOPE-3-Studie mit 106 Patienten ein positives primäres Ergebnis berichtete. Drei offen behandelte Patienten lassen sich ohnehin nicht direkt mit einem Arm einer verblindeten Studie vergleichen.
• Interessenkonflikte sind umfangreich. Die Studie wurde von Dystrogen Therapeutics finanziert. Die Erstautorin ist dessen Chief Medical Officer, Anteilseignerin und Erfinderin in der Patentanmeldung. Ein weiterer Autor ist dessen Geschäftsführer und Anteilseigner. Zwei sind Angestellte, und die übrigen fünf erhielten Honorare für Arbeit an der Studie.
• Die biologische Begründung ist umstritten. Unabhängige Gutachter weisen darauf hin, dass sich wiederholt gezeigt hat, dass Myoblasten nicht aus dem Blutstrom in den Muskel gelangen. Die Arbeit maß kein Dystrophin im Muskel der Patienten und kann daher nicht zeigen, dass die Zellen den Muskel erreichten oder dort Dystrophin bildeten.

Die Autoren vermuten, dass die Effekte von anderen Mechanismen als dem Muskelersatz herrühren könnten, etwa der Übertragung gesunder Mitochondrien, parakriner Signalgebung oder Immunmodulation. Diese bleiben Hypothesen. Der Bericht beschreibt eine frühe, unkontrollierte Serie, die vom Unternehmen durchgeführt wurde, und es bräuchte eine randomisierte Studie, bevor man sich auf einen der berichteten Vorteile verlassen könnte.