Ergebnisse der Gabe autologer mononukleärer Zellen aus dem Knochenmark zur Behandlung neurologischer Folgen bei Kindern mit Spina Bifida, Studienzusammenfassung

Kernpunkte und Ergebnisse:

Dies ist eine der wenigen veröffentlichten Studien zu einer Zelltherapie nach der Geburt bei Kindern, die bereits mit den Folgen der Spina bifida leben, nämlich Verstopfung und Einkoten, einer Blase, die sich nicht richtig entleert oder den Urin nicht hält, und schwachen Beinen. Elf Kinder in Hanoi, Vietnam, erhielten im Abstand von sechs Monaten zwei intrathekale Infusionen eigener mononukleärer Zellen aus dem Knochenmark. Der Verabreichungsweg ist die lumbale Injektion, die viele Zellkliniken nutzen, die Zellen unterscheiden sich aber. Es handelte sich um eine frische, nicht vermehrte Knochenmarkfraktion, in der weniger als eine von tausend Zellen eine mesenchymale Stammzelle war.

Die Ergebnisse sind ermutigend, besonders für die Darmfunktion, und es trat kein schweres unerwünschtes Ereignis auf. Die Studie hatte jedoch keine Kontrollgruppe, keine Verblindung und keine statistischen Tests, und mehrere Messungen lagen nur für sechs oder sieben der elf Kinder vor. Sie ist eine Sicherheitsstudie mit vielversprechenden Signalen und belegt nicht, dass die Behandlung wirkt.

Ziel:

Die Sicherheit der intrathekalen Infusion autologer mononukleärer Zellen aus dem Knochenmark (BMMNCs) und ihre Wirkung auf Darm-, Blasen- und Beinfunktion bei Kindern mit Spina bifida zu beurteilen.

Methoden:

Eine offene, unkontrollierte Phase-I-Studie am Vinmec Times City International Hospital, durchgeführt von Juli 2016 bis Dezember 2020 und im Juli 2022 nachträglich registriert (NCT05472428).

Infrage kamen Kinder beiderlei Geschlechts im Alter von 6 Monaten bis 15 Jahren mit lumbaler Spina bifida, die bereits operativ verschlossen war. Sie mussten sowohl eine Darmstörung (Verstopfung oder Stuhlinkontinenz) als auch eine Störung der Harnfunktion (Harnverhalt oder Urinverlust) haben. Ausgeschlossen waren Kinder mit Spaltbildungen der Wirbelsäule im Brust-, Hals- oder anderen Bereichen, einer Gerinnungsstörung, einer akuten oder chronischen Infektion, Nieren- oder Leberversagen oder einem komplexen Herzfehler.

Das Knochenmark wurde unter Vollnarkose aus beiden vorderen Beckenkämmen entnommen. Die Menge richtete sich nach dem Körpergewicht: 8 mL pro kg bei Kindern unter 10 kg und 80 mL plus 7 mL für jedes kg über 10 kg bei schwereren Kindern, bis höchstens 200 mL. Die mononukleären Zellen wurden in einem Reinraum durch Dichtegradientenzentrifugation abgetrennt, zweimal gewaschen und in 10 mL Kochsalzlösung aufgenommen. Freigabekriterien waren Endotoxin unter 5,0 EU/mL, eine Vitalität über 80 % und ein negativer Mykoplasmentest.

Für die Infusion wurde unter Vollnarkose eine 18-Gauge-Spinalnadel zwischen dem 4. und 5. Lendenwirbel gesetzt. Drei Milliliter Liquor wurden abgelassen, dann wurden die 10 mL Zellsuspension per elektrischer Pumpe über 30 Minuten infundiert. Das gesamte Verfahren einschließlich einer neuen Knochenmarkentnahme wurde sechs Monate später wiederholt. Die Kinder blieben nach jeder Infusion 72 Stunden im Krankenhaus und wurden 12 Monate nachbeobachtet.

Endpunkte waren unerwünschte Ereignisse, Darmfunktion (Bristol-Stuhlformen-Skala, Rome-IV-Kriterien, anorektale Manometrie), Blasenfunktion (Symptome, Zystometrie, Miktionszysturethrogramm) und Beinfunktion (Gehfähigkeit, manueller Muskeltest). Es wurden nur deskriptive Statistiken verwendet.

Ergebnisse:

Elf Kinder wurden behandelt (mittleres Alter 4,5 Jahre, fünf Jungen und sechs Mädchen). Zu Beginn brauchte jedes Kind Hilfe beim Stuhlgang, und zehn nutzten den sauberen intermittierenden Katheterismus. Die mittlere Gesamtdosis betrug bei der ersten Infusion 839 Millionen mononukleäre Zellen und bei der zweiten 959 Millionen, mit etwa 66 und 63 Millionen CD34-positiven Zellen und einer Vitalität über 95 %. Mesenchymale Stammzellen machten nur 0,083 % der infundierten Zellen aus.

Sicherheit: Schwere unerwünschte Ereignisse traten nicht auf. Sieben unerwünschte Ereignisse wurden als möglicherweise behandlungsbedingt eingestuft: Kopfschmerzen (3), Erbrechen (1), Fieber (1), Schmerzen in der Harnröhre (1) und eine Schwellung an der Stelle der Knochenmarkentnahme (1). Alle klangen ohne Behandlung ab.

Darm:

• Vollständige Hilfe bei der Darmentleerung (Einlauf, Druck auf den Bauch oder manuelles Ausräumen) brauchten zu Beginn 11 von 11 Kindern, nach der ersten Infusion 6 und nach der zweiten 3. Am Ende konnten 8 von 11 ohne Hilfe Stuhl absetzen, und 2 Kinder zeigten überhaupt keine Verbesserung der Darmfunktion.
• Von den sieben Kindern, die alt genug waren, um es anzugeben, konnte zu Beginn keines den Stuhldrang spüren. Nach der ersten Infusion konnten es 5, nach der zweiten 6.
• Harter, kügelchenartiger Stuhl (Bristol-Typ 1) ging von 10 Kindern auf 2 zurück. Verstopfung nach den Rome-IV-Kriterien ging von 11 Kindern auf 6 zurück.

Blase: Die Veränderungen der Blasenfunktion waren geringer. Zehn von 11 Kindern nutzten zu Beginn den intermittierenden Katheterismus, und dieselben zehn taten es auch am Ende. Kein Kind begann, willkürlich Wasser zu lassen. Urinverlust ging von 9 Kindern auf 3 zurück, und die Zahl der Kinder, die den Harndrang spüren konnten, stieg von 1 auf 4 der sieben beurteilbaren Kinder. Bei den sieben Kindern mit Zystometrie stieg die mittlere Blasenkapazität nach 12 Monaten von 127,7 auf 158,3 mL, und der maximale Detrusordruck sank von 32,4 auf 21,9 cm H2O. Der Druckabfall ist wichtig, weil ein hoher Blasendruck die Nieren gefährdet. Ein vesikoureteraler Reflux verschwand bei einem von zwei betroffenen Kindern. Eine auffällige Blasenwand (6 von 10 Kindern) veränderte sich nicht.

Beine: Die Zahl der selbstständig gehenden Kinder stieg von 6 auf 8. Eines der beiden neu gehenden Kinder war zu Beginn jünger als 12 Monate und damit zu jung zum Gehen. Die Zahl der Kinder, die Unterschenkelorthesen brauchten, sank von 3 auf 2, und das steife Sprunggelenk eines Kindes blieb unverändert. Eine normale Beinmuskelkraft im manuellen Test hatten zunächst 2, später 3 der 9 testbaren Kinder.

Die Veröffentlichung enthält eine Unstimmigkeit. Die Blasenkapazität in Prozent der für das Alter des Kindes erwarteten Kapazität sank von median 78,4 % auf 59,8 %, was der Text einräumt. Die Bildunterschrift spricht dagegen von einer „Verbesserung“. Die Blasen wurden größer, aber langsamer, als es das normale Wachstum erwarten ließe.

Schlussfolgerungen:

Die Autoren folgern, dass die intrathekale Infusion autologer BMMNCs sicher ist und die Darm-, Blasen- und motorische Funktion bei Kindern mit Spina bifida verbessern könnte, und fordern eine größere randomisierte Studie, „um zu einer genauen Schlussfolgerung zu gelangen“.

Mehrere Merkmale der Studie stützen diese Vorsicht. Es gab keine Vergleichsgruppe, und es handelte sich um kleine Kinder (mittleres Alter 4,5 Jahre), die im Laufe des Jahres wuchsen, sich entwickelten und laufend versorgt wurden, sodass ohnehin gewisse Veränderungen zu erwarten waren. Die Veröffentlichung bezeichnet mehrere Veränderungen als „signifikant“, obwohl keine statistischen Tests durchgeführt wurden. Untersucher und Eltern wussten, dass die Behandlung gegeben worden war. Die anorektale Manometrie fehlte bei fünf Kindern (zwei waren jünger als 2 Jahre, bei drei lehnten die Eltern sie ab), die Zystometrie bei vier. Der Artikel trägt außerdem einen Korrekturhinweis (Mai 2023), nach dem ein Verweis auf einen Patienten aus Gründen der Vertraulichkeit entfernt wurde.

Hintergrundinformationen:

Die Behandlungskosten übernahm eine Stiftung, die Kind Heart Foundation, und die Familien zahlten nichts. Alle Autoren sind Angestellte des Gesundheitssystems Vinmec oder seines Stammzellforschungsinstituts, das auch die Registrierungs- und Publikationskosten trug.

Zur Wahl des intrathekalen Wegs argumentieren die Autoren, dass Zellen im Liquor das Rückenmark direkt erreichen können, während die meisten in eine Vene gegebenen Zellen in Lunge oder Milz hängen bleiben. Die lumbale Injektion wird bei Kindern seit Langem für Chemotherapie, Baclofen und Spinalanästhesie genutzt.

Die Veröffentlichung zitiert zwei frühere Berichte am Menschen. In einer Studie von Boruczkowski und Kollegen von 2019 erhielten Kinder mit Spina bifida mesenchymale Stammzellen aus Wharton-Sulze. Die Behandlung wurde als sicher berichtet, mit Fortschritten bei motorischer, Blasen-, Darm- und kognitiver Funktion. In einer Serie von Sharma und Kollegen erhielten 13 Patienten mononukleäre Zellen aus dem Knochenmark ohne Komplikationen. Keine der beiden war eine kontrollierte Studie. Die vorgeschlagenen Wirkmechanismen (Freisetzung von Wachstumsfaktoren, weniger Zelltod, neue Blutgefäße) stammen alle aus Tierversuchen.