Präklinische Stammzelltherapie bei Feten mit Myelomeningozele: eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse, Studienzusammenfassung

Kernpunkte und Ergebnisse:

Dies ist eine systematische Übersichtsarbeit über Tierversuche. Kinder wurden nicht behandelt. Ein Team unter Leitung des University College London sammelte alle bis Mai 2020 veröffentlichten Studien, in denen Tierfeten mit Myelomeningozele, der schwersten Form der Spina bifida, Stammzellen erhielten, und fasste die Ergebnisse zusammen, wo die Studien ähnlich genug waren.

Gefunden wurden 26 Studien, meist an Ratten und Schafen, und die meisten verwendeten mesenchymale Stammzellen. Stammzellen vor der Geburt verringerten die Zahl der Tiere, die bis zum Termin überlebten, nicht. Bei Ratten erhöhte eine Injektion von Stammzellen in die Flüssigkeit um den Fetus deutlich die Wahrscheinlichkeit, dass Haut über den Defekt wuchs. Bei Schafen verbesserte die Ergänzung der fetalen Operation um mesenchymale Stammzellen aus menschlicher Plazenta die Beinbewegung nach der Geburt. Die Autoren nennen die Befunde ermutigend, weisen aber darauf hin, dass die meisten Studien ein hohes Verzerrungsrisiko hatten, dass alle Tiere nur bis 24 Stunden nach der Geburt beurteilt wurden und dass es noch keine Studie am Menschen gab.

Ziel:

Sicherheit und Wirksamkeit von Stammzellen zusammenzufassen, die Tiermodellen der Myelomeningozele im Mutterleib gegeben wurden, und zu beurteilen, ob die Evidenz den Übergang zu einer klinischen Studie rechtfertigt.

Methoden:

Die Übersicht folgte den PRISMA-Leitlinien und wurde vorab bei PROSPERO registriert (CRD42019160399). Fünf Datenbanken (MEDLINE, Embase, Web of Science, Scopus und die Cochrane Library) wurden von ihrem Beginn bis Mai 2020 durchsucht, und die Literaturlisten früherer Übersichten wurden von Hand geprüft.

Eingeschlossen wurden Studien, in denen Tiere mit Myelomeningozele im Mutterleib Stammzellen beliebiger Art erhielten und mit Tieren verglichen wurden, die nur eine fetale Operation, eine Kochsalzinjektion oder keine Behandlung erhielten. Studien mit Zellgabe nur nach der Geburt und nicht englischsprachige Studien wurden ausgeschlossen.

Zwei Gutachter wählten die Studien aus und extrahierten die Daten unabhängig voneinander, ein dritter entschied bei Uneinigkeit. Das Verzerrungsrisiko wurde mit dem SYRCLE-Instrument für Tierstudien bewertet. Ergebnisse wurden nur dann in Metaanalysen zusammengefasst, wenn Tiermodell, Zellart und Endpunkt übereinstimmten. Endpunkte waren Überleben, Bedeckung des Defekts, das Rückenmark unter dem Mikroskop und die Nervenfunktion.

Ergebnisse:

Von 648 gefundenen Einträgen wurden 54 vollständig gelesen und 26 Studien eingeschlossen.

Was untersucht wurde:

• Zellart: mesenchymale Stammzellen in 20 von 26 Studien (77 %), aus Plazenta, Fruchtwasser oder Knochenmark. Die übrigen verwendeten embryonale Stammzellen, neurale Stammzellen, Neuralleisten-Stammzellen oder aus induzierten pluripotenten Stammzellen gezüchtete Haut. Keine verwendete Nabelschnurzellen.
• In 12 Studien (46 %) erhielten die Tiere menschliche Zellen.
• Tiere: Ratten in 15 Studien (58 %), bei denen der Defekt durch Gabe von Retinsäure an die Mutter entstand; Schafe in 7 (27 %), bei denen der Defekt operativ erzeugt wurde; Hühnerembryonen in 3 und Kaninchen in 1.
• Jede Studie beurteilte die Tiere bei der Geburt oder bis 24 Stunden danach.

Sicherheit (Überleben bis zum Termin):

• Ratten mit einer Injektion von Fruchtwasser-Stammzellen der Ratte ins Fruchtwasser: kein Unterschied im Überleben gegenüber Kochsalzlösung (relatives Risiko 1,03, 95-%-KI 0,92 bis 1,16).
• Schafe mit Stammzellen aus menschlicher Plazenta auf dem Rückenmark während der fetalen Operation: kein Unterschied im Überleben gegenüber der Operation allein (relatives Risiko 0,94, 95-%-KI 0,78 bis 1,13).
• Insgesamt fand die Übersicht in keinem Modell eine signifikante Wirkung der Stammzellen auf das Überleben.

Bedeckung des Defekts:

• Dreizehn Studien, alle an Ratten, Hühnerembryonen oder in einer Studie an Kaninchen, untersuchten, ob Haut über den Defekt wuchs.
• In vier zusammengefassten Rattenstudien machte eine einzelne Injektion von Fruchtwasser-Stammzellen ins Fruchtwasser eine vollständige Bedeckung weit wahrscheinlicher als Kochsalzlösung (relatives Risiko 16,35, 95-%-KI 3,27 bis 81,79). Die Bedeckung bestand meist aus einer dünnen, rudimentären Haut.
• In der Kaninchenstudie zeigte die Hälfte der behandelten Tiere eine gewisse Bedeckung, aber keines eine vollständige.

Rückenmark und Bewegung:

• Elf Studien berichteten über das Rückenmark oder die Nervenfunktion, und 10 davon verwendeten mesenchymale Stammzellen.
• In fünf zusammengefassten Schafstudien verbesserte die Ergänzung der fetalen Operation um Stammzellen aus menschlicher Plazenta den Wert auf der Sheep Locomotor Rating Scale, einer Skala von 0 bis 15 für die Funktion der Hinterbeine, im Mittel um 5,18 Punkte (95-%-KI 3,36 bis 6,99) gegenüber der Operation allein.
• Einige dieser Schafstudien fanden auch mehr große Nervenzellen (Motoneuronen) im Rückenmark, wenn auch nicht in jeder Studie signifikant.
• Bei Ratten hingen ins Rückenmark injizierte Stammzellen aus dem Knochenmark mit weniger Zelltod im Rückenmark, mehr sensorischen Nervenzellen und stärkeren Nervensignalen zu einem Beinmuskel zusammen.
• Eine Schafstudie mit neuralen Stammzellen der Maus fand keine Verbesserung beim Gehen (2 von 6 gegenüber 2 von 8). Die Zellen wurden nicht zu Nervenzellen, bildeten aber die Nervenwachstumsfaktoren GDNF und BDNF.

Qualität der Studien: Die meisten Studien hatten ein hohes Verzerrungsrisiko, vor allem durch selektive Berichterstattung der Endpunkte und eine mangelhafte Beschreibung, wie die Tiere zugeteilt wurden und ob die Forscher verblindet waren. Keine beschrieb die Tierhaltung oder eine verblindete Beurteilung der Endpunkte vollständig.

Die Zusammenfassung (Abstract) nennt sieben Studien in den Metaanalysen, die Diskussion neun.

Schlussfolgerungen:

Die Autoren folgern, dass die Injektion von Fruchtwasser-Stammzellen ins Fruchtwasser bei kleinen Tieren sicher ist und wirksam dazu beiträgt, dass sich der Defekt schließt, wobei Daten an großen Tieren noch fehlen. Stammzellen aus menschlicher Plazenta, die bei der fetalen Operation auf das Rückenmark gelegt werden, seien sicher und verbesserten die Beinbewegung bei neugeborenen Lämmern. Sie bezeichnen die Befunde als „ermutigend für die klinische Übertragung“, sagen aber, dass die beste Zellquelle, Dosis und Verabreichungsvorrichtung vor einer ersten Studie am Menschen noch bestimmt werden müssen, mit geeigneten toxikologischen Studien.

Von den Autoren genannte Einschränkungen:

• Nur englischsprachig veröffentlichte Studien wurden eingeschlossen.
• Die meisten eingeschlossenen Studien hatten ein hohes Verzerrungsrisiko, mit wenigen Angaben zu Randomisierung, Zuteilung und Verblindung.
• Publikationsverzerrung kann dazu führen, dass der Nutzen von Stammzellen überschätzt wird.
• Keine Studie beobachtete die Tiere länger als 24 Stunden nach der Geburt, sodass die längerfristige Nervenfunktion unbekannt ist.
• Die Reaktion des fetalen Immunsystems auf Spenderzellen wurde nicht untersucht.

Hintergrundinformationen:

Die Autoren erklären, dass die fetale Operation der Myelomeningozele, meist zwischen der 23. und 26. Schwangerschaftswoche durchgeführt, den Bedarf an einem Shunt im Gehirn verringert und das Gehen verbessert, aber keine Heilung ist. Mit 30 Monaten braucht etwa die Hälfte der vor der Geburt behandelten Kinder weiterhin einen Katheter zum Wasserlassen, und mehr als die Hälfte kann ohne Orthesen nicht gehen. Die fetale Operation wird zudem nur in einer begrenzten Zahl von Zentren angeboten.

Sie vermuten, dass mesenchymale Stammzellen vor allem über die Stoffe wirken, die sie freisetzen, und nicht dadurch, dass sie Nervengewebe ersetzen. In den Tierstudien dämpften die Zellen Entzündungen im Nervensystem, unterstützten Nervenzellen und förderten neue Blutgefäße, über Wachstumsfaktoren, Signalproteine und kleine Vesikel.

Sie weisen außerdem darauf hin, dass bei den meisten Frauen, die eine fetale Operation erwägen, ohnehin Fruchtwasser entnommen wird, um die Chromosomen des Kindes zu prüfen. Aus dem Fruchtwasser könnten also grundsätzlich die eigenen Stammzellen des Kindes für eine Behandlung gezüchtet werden.