PRIUM-Cell: Programm zum Verschluss der Myelomeningozele im Mutterleib mit mesenchymalen Stromazellen, Studienzusammenfassung

Kernpunkte und Ergebnisse:

Diese Arbeit ist ein Forschungsprotokoll und kein Ergebnisbericht. Sie beschreibt PRIUM-Cell, eine geplante klinische Studie am Hôpital Armand-Trousseau in Paris, die die übliche offene fetale Operation der Spina bifida (Myelomeningozele) um ein Pflaster mit mesenchymalen Stromazellen aus der Nabelschnur von Spendern ergänzt. Das Pflaster wird zwischen der 23. und 26. Schwangerschaftswoche vor dem Verschluss des Defekts direkt auf das freiliegende Rückenmark des Kindes gelegt. Der Originalartikel ist auf Französisch, mit einer englischen Zusammenfassung.

Als die Arbeit geschrieben wurde, war noch kein Patient behandelt worden, sie enthält also keine Daten zu Sicherheit oder Wirksamkeit am Menschen. Die Begründung der Studie stützt sich auf die eigenen Experimente des Teams an Lammfeten, bei denen das Pflaster Bewegung und Kontinenz verbesserte, und auf Sicherheitsdaten zu mesenchymalen Zellen bei anderen Erkrankungen. Die Studie ist klein (13 Schwangerschaften), hat keine Kontrollgruppe, und ihr Hauptziel ist zu zeigen, dass sich das Pflaster sicher aufbringen lässt. Sie soll klären, ob sich eine größere Studie lohnt, nicht beweisen, dass die Behandlung wirkt.

Ziel:

Zu beurteilen, ob sich ein Pflaster mit allogenen (von Spendern stammenden) mesenchymalen Stromazellen aus der Nabelschnur (UC-MSCs) bei der offenen fetalen Operation der Myelomeningozele aufbringen lässt und ob es für das Neugeborene sicher ist. Nebenziele sind die Sicherheit für die Mutter und für das Kind bis zum Alter von 36 Monaten sowie frühe Hinweise auf einen Nutzen für das Kind bis 36 Monate.

Methoden:

Die Arbeit erläutert die Überlegungen hinter der Studie. Seit 2011 ist belegt, dass die fetale Operation der Spina bifida bessere Ergebnisse bringt als eine Operation nach der Geburt, mit einem Gewinn von ein bis zwei motorischen Höhen bei 40 % der Kinder und einem halbierten Risiko eines behandlungsbedürftigen Hydrozephalus. Der Nutzen ist begrenzt: Nur 71 % der operierten Kinder gehen selbstständig, und 62 % brauchen weiterhin täglich einen Blasenkatheter. Das Team entwickelte daher ein Zellpflaster, das die Reparatur des Rückenmarks während der Operation verbessern soll.

Über acht Jahre testete das Team in einem Schafmodell der Spina bifida Pflaster aus Nabelschnurzellen von Schafen und später aus menschlichen Nabelschnurzellen. Mit Schafzellen berichtete es eine deutlich bessere motorische und Harnfunktion, einen besseren Erhalt von Rückenmarksgewebe und Nervenzellen und weniger Narbenbildung zwischen Rückenmark und Haut. Mit menschlichen Zellen im Schaf war der motorische Nutzen kleiner. Nebenwirkungen bei Mutter, Fetus oder Neugeborenem wurden nicht beobachtet, die Zellen wanderten nicht vom Pflaster weg, und 53 Tage nach der Operation wurden keine Zellen im Rückenmark gefunden. Die Autoren deuten diesen letzten Punkt so, dass die Zellen nicht zu Nervenzellen werden und wahrscheinlich über die Freisetzung schützender und narbenhemmender Faktoren wirken. Im Labor sonderten die Zellen Faktoren wie BDNF, NGF, Galectin-1, MFG-E8 und HGF ab.

Ergebnisse:

Als Protokoll berichtet die Arbeit, was geplant ist, und keine Ergebnisse.

Design: Eine offene, nicht vergleichende, prospektive Phase-I/II-Studie an einem Zentrum nach einem einstufigen A’Hern-Design. Es gibt keine Kontrollgruppe und keine Verblindung.

Wer teilnehmen kann: Volljährige schwangere Frauen mit Krankenversicherung in Frankreich, die Französisch sprechen, mit einem einzelnen Fetus mit Myelomeningozele oder Myeloschisis (einer flachen Form der offenen Spina bifida), deren obere Höhe zwischen dem ersten Brustwirbel (T1) und dem ersten Kreuzbeinwirbel (S1) liegt, mit einer Chiari-Malformation Typ 2, vor der 26. Schwangerschaftswoche und ohne andere Fehlbildung oder genetische Auffälligkeit. Ausschlussgründe sind unter anderem Zwillinge oder Mehrlinge, ein hohes Frühgeburtsrisiko (zum Beispiel ein Gebärmutterhals kürzer als 25 mm oder eine frühere Frühgeburt), eine frühere Narbe am Gebärmutterkörper, eine Placenta praevia, ein Body-Mass-Index über 35, eine Fehlbildung der Gebärmutter, ein abnormer Winkel der fetalen Wirbelsäule, die Unmöglichkeit einer Vollnarkose sowie HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C.

Zahl der Patientinnen: 13 Schwangerschaften.

Zellprodukt und Dosis: Ein Pflaster mit 17 Millionen allogenen UC-MSCs auf einem halbstarren Gerüst (das Material des Gerüsts wird in dieser Arbeit nicht beschrieben), hergestellt nach Good-Manufacturing-Practice-Standards von der Zell- und Gentherapieeinrichtung Centre MEARY der Pariser öffentlichen Krankenhäuser (AP-HP). Die Zellzahl wurde anhand der Tierversuche des Teams gewählt.

Zeitpunkt und Ablauf: Das Pflaster wird bei der üblichen offenen fetalen Operation des Zentrums in der 23. bis 26. Schwangerschaftswoche auf das gesamte freiliegende fetale Rückenmark gelegt, und der Defekt wird darüber zweischichtig verschlossen. Die Mütter bleiben zur engmaschigen Überwachung 7 Tage im Krankenhaus und werden danach bis zur Entbindung wöchentlich untersucht.

Primärer Endpunkt: Ein kombiniertes Erfolgsmaß. Das gesamte Pflaster muss aufgebracht und der Defekt darüber verschlossen werden, und das Baby darf bei der Geburt keine Komplikation haben, also eine verheilte Narbe ohne Wundinfektion und ohne Liquorleck. Die Studie gilt als weiterverfolgenswert, wenn mindestens 8 der 13 Eingriffe erfolgreich sind. Die Schwellen sind eine Erfolgsrate von 30 %, unterhalb derer die Technik als nicht wirksam genug gilt, und 70 % als Ziel.

Sekundäre Endpunkte:

• Mütterliche Komplikationen während Operation, Schwangerschaft, Entbindung und nach der Geburt (zum Beispiel Blutungen mit Transfusionsbedarf, vorzeitiger Blasensprung vor der 37. Woche, Infektion in der Gebärmutter, Präeklampsie).
• Sicherheit des Neugeborenen: Geburt vor der 37. Woche und schwere Komplikationen der Frühgeburt sowie Kontrollen auf Tumoren nach 8 Wochen (klinische Untersuchung, Schädelultraschall und MRT des Gehirns) und nach 36 Monaten (Untersuchung und MRT des Gehirns).
• Wirksamkeit nach 8 Wochen: MRT oder Ultraschall von Gehirn und Wirbelsäule (Größe der Ventrikel, Chiari-Malformation, Tethered Cord, Syrinx), motorische Höhe im Vergleich zur vor der Geburt gesehenen Höhe, Harnstrahl und Stuhlgewohnheiten.
• Wirksamkeit nach 36 Monaten: MRT, Bedarf an einem Shunt oder einer erneuten Operation an der Wirbelsäule, Gehen (selbstständig, mit Orthesen oder im Rollstuhl), Ultraschall der Harnwege, Urodynamik, Harnwegsinfekte, Bedarf an Katheterisierung oder Blasenmedikamenten, Verstopfung, Abführmittel, Einläufe und Windeln, Entwicklungstest Bayley-4 und ob das Kind die Kinderkrippe oder den Kindergarten besucht.

Finanzierung und Stand: Finanziert vom französischen nationalen Programm für klinische Forschung in Krankenhäusern (PHRC national 2023, Projekt PHRC-23-0079). Die Arbeit nennt weder eine Registrierungsnummer der Studie noch ein Startdatum oder den Stand der behördlichen Genehmigung, und Patientenergebnisse werden nicht berichtet.

Schlussfolgerungen:

Die Autoren hoffen, dass das Pflaster die Reparatur des Rückenmarks und damit die motorischen und Blasenergebnisse bei menschlichen Babys verbessert, wie es bei Schafen der Fall war. Bei positiven Ergebnissen planen sie eine europaweite Phase-III-Studie, eine Variante für die minimalinvasive (fetoskopische) Operation und möglicherweise andere Operationen am Rückenmark bei Kindern und Erwachsenen.

Etwas Vorsicht ist geboten. Alle Aussagen zum Nutzen stammen aus Tierstudien, und mit menschlichen Zellen war der Nutzen bei Schafen kleiner als mit Schafzellen. Die Studie wird ihre 13 Kinder ohne Kontrollgruppe untersuchen, sodass sich eine spätere Aussage über eine bessere Funktion schwer von der bekannten Wirkung der fetalen Operation selbst trennen lässt. Der primäre Endpunkt betrifft vor allem den chirurgischen Erfolg und die Sicherheit, nicht eine verbesserte Funktion. Die Autoren schreiben, die Suche nach Tumoren sei eine „theoretische“ Entscheidung, weil sie keinen Schaden erwarten, doch eine Stichprobe von 13 kann nur häufige Probleme erkennen. Die Arbeit lässt außerdem einige praktische Angaben weg, etwa das Gerüstmaterial und die Registrierungsdaten.

Hintergrundinformationen:

Das Team am Hôpital Armand-Trousseau (AP-HP, Sorbonne Université) leitet das französische Referenzzentrum für seltene Erkrankungen für Spina bifida und führte zuvor die Studien PRIUM (NCT01983345) und PRIUM 2 (NCT04770805) zur fetalen Chirurgie durch. Es sieht ein bis zwei überwiesene Patientinnen pro Woche. In Frankreich werden mehr als 90 % der Fälle vor der Geburt diagnostiziert, und je nach Region enden 78 bis 90 % dieser Schwangerschaften mit einem medizinischen Schwangerschaftsabbruch.

Zur Sicherheit zitieren die Autoren eine Metaanalyse von 55 randomisierten Studien (2.696 Patienten) mit mesenchymalen Zellen, die in den Blutkreislauf gegeben wurden, in der vorübergehendes Fieber die einzige mit den Zellen verbundene Nebenwirkung war, und eine Metaanalyse von 2024 über 9 randomisierte Studien (540 Erwachsene) mit in den Liquor injizierten Zellen, die keine schweren Nebenwirkungen fand. Keine davon betraf eine Schwangerschaft oder eine fetale Behandlung. Sie weisen darauf hin, dass das einzige andere Team, das an dieser Frage arbeitet, die Gruppe von Diana Farmer an der UC Davis ist. Sie verwendet mesenchymale Zellen aus der Plazenta der frühen Schwangerschaft und begann 2021 die CuRe-Studie (NCT04652908). Zum Zeitpunkt der Abfassung waren deren Ergebnisse nicht veröffentlicht.

Die Autoren geben keine Interessenkonflikte an. Mehrere von ihnen haben die früheren Schafstudien veröffentlicht, auf denen die Studie beruht.