Wiederholte intravenöse Therapie mit aus Kardiosphären gewonnenen Zellen bei fortgeschrittener Duchenne-Muskeldystrophie (HOPE-2): Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studie

Wichtigste Punkte und Ergebnisse:

HOPE-2 war die erste doppelblinde, placebokontrollierte Studie zu einer Zelltherapie bei Duchenne-Muskeldystrophie (DMD). Die Zellen, CAP-1002 (jetzt Deramiocel genannt), sind aus Spenderherzen gezüchtete Zellen aus Kardiosphären. Es sind keine mesenchymalen Stammzellen. Jungen, die die Zellen erhielten, verloren im Lauf eines Jahres weniger Armfunktion als Jungen, die Placebo erhielten.

Die Größe der Studie schränkt dieses Ergebnis ein. Geplant waren 84 Teilnehmer, die Studie wurde bei 20 beendet, von denen nur 8 die Zellen erhielten. Die statistische Methode wurde geändert, nachdem die Daten nicht zum geplanten Modell passten. Ein Junge hatte eine schwere allergische Reaktion. Der Hersteller finanzierte die Studie, und fünf Autoren waren seine Angestellten. Das Ergebnis diente als Signal, das die größere HOPE-3-Studie rechtfertigte, über die inzwischen berichtet wurde.

Ziel:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von vier intravenösen Infusionen allogener, aus Kardiosphären gewonnener Zellen im Abstand von drei Monaten bei Jungen und jungen Männern mit fortgeschrittener DMD zu beurteilen.

Methoden:

Die Teilnehmer waren männlich, mindestens 10 Jahre alt und hatten eine genetisch bestätigte DMD. Sie wurden an sieben Zentren in den USA rekrutiert. Sie waren entweder nicht gehfähig oder spät gehfähig (10 Meter Gehen dauerten mehr als 10 Sekunden). Sie brauchten einen Eingangswert von 2 bis 5 im Performance of Upper Limb (PUL), das heißt, sie konnten den Arm nicht mehr vollständig über den Kopf heben, aber noch eine Hand zum Mund führen, sowie eine mindestens 12-monatige Glukokortikoid-Behandlung mit über 6 Monate stabiler Dosis. Jungen mit einem Wert von 6 wurden ausgeschlossen, weil ihre Funktion zu langsam abnimmt, um innerhalb eines Jahres einen Unterschied zu zeigen, und Jungen mit einem Wert von 0 oder 1, weil zu wenig Armmuskulatur übrig war, um einen Effekt zu messen.

Zwischen März 2018 und März 2020 wurden 26 Jungen aufgenommen. Sechs fielen im Screening durch. Acht wurden randomisiert CAP-1002 und 12 Placebo zugeteilt. Das mittlere Alter betrug 14 Jahre. Achtzehn der 20 waren nicht gehfähig.

Aus zwei Spenderherzen wurden 12 Zellchargen gewonnen, die anhand von Oberflächenmarkern (99,6% CD105-positiv, 0,4% CD45-positiv), Vitalität sowie Virus- und Keimtests geprüft wurden. Jede Dosis bestand aus 150 Millionen Zellen in 20 mL Kryokonservierungslösung. Placebo war dieselbe Lösung ohne Zellen.

Die Infusionen wurden in den Monaten 0, 3, 6 und 9 ambulant gegeben, die letzte Untersuchung fand in Monat 12 statt. Nachdem ein Junge eine schwere allergische Reaktion hatte, wurde das Protokoll am 17. Januar 2019 um eine Vorbehandlung ergänzt. Sie bestand aus einer höheren als üblichen oralen Glukokortikoid-Dosis 12 bis 14 Stunden und noch einmal 2 bis 3 Stunden vor der Infusion sowie einem H1-Antihistaminikum und intravenösem Famotidin eine Stunde vorher.

Der primäre Endpunkt war die Veränderung nach 12 Monaten im mittleren Bereich (Ellenbogen) der PUL-1.2-Skala. Sekundäre Endpunkte waren dasselbe Maß in den Monaten 3, 6 und 9 sowie die regionale Verdickung der Herzwand im Herz-MRT. Explorative Endpunkte waren PUL 2.0, weitere MRT-Messungen, Atemtests, eine von den Patienten angegebene Skala der Armfunktion, CK-MB und ein Zytokinpanel.

Während der Studie änderten sich zwei Dinge. Erstens setzte der Sponsor die Aufnahme aus Finanzierungsgründen aus. Nach einer Zwischenanalyse zur Aussichtslosigkeit und dem Rat der FDA, rasch zu Phase 3 überzugehen, wurde die Aufnahme auf 20 begrenzt. Der Sponsor gab zu diesem Zeitpunkt öffentlich übergeordnete entblindete Ergebnisse bekannt. Die Autoren geben an, dass Ärzte, Familien und Studienpersonal verblindet blieben. Zweitens bestand das geplante statistische Modell in dieser kleinen Stichprobe die Normalitätsprüfung nicht, weshalb die Ergebnisse mit Perzentilrängen neu ausgewertet wurden. Nur der primäre Endpunkt wurde formal getestet. Alle anderen p-Werte sind nominal.

Ergebnisse:

Armfunktion (primärer Endpunkt): In die Auswertung gingen 8 Teilnehmer mit CAP-1002 und 11 mit Placebo ein. Nach 12 Monaten war der PUL-1.2-Wert im mittleren Bereich unter CAP-1002 um 0,8 Punkte und unter Placebo um 3,4 Punkte gefallen, ein Unterschied von 2,6 Punkten (Perzentildifferenz 36,2; p = 0,014). Die Autoren nennen dies eine Verlangsamung des Funktionsverlusts um 71%. Beide Gruppen verschlechterten sich weiterhin.

• Nach 6 Monaten betrug der Unterschied 1,5 Punkte (p = 0,047).
• Nach 3 Monaten (1,2 Punkte) und 9 Monaten (1,5 Punkte) waren die Unterschiede statistisch nicht signifikant.
• Der PUL-1.2-Gesamtwert sprach mit 3,2 Punkten für CAP-1002 (p = 0,017), der PUL-2.0-Gesamtwert mit 1,8 Punkten (p = 0,040).
• Die Werte für den Schulter- und den Handbereich unterschieden sich zwischen den Gruppen nicht.

Herz: Der präspezifizierte sekundäre Herz-Endpunkt, die regionale Wandverdickung, sprach nicht für CAP-1002. Bei den explorativen Messungen stieg die LVEF unter CAP-1002 um 0,1 Prozentpunkte und fiel unter Placebo um 3,9 Punkte, ein Unterschied von 4,0 Punkten. Auch indizierte Herzvolumina und CK-MB als Anteil der gesamten CK sprachen für CAP-1002 (p = 0,025 für CK-MB). Herzvernarbung wurde nicht gemessen, weil kein Gadolinium-Kontrastmittel gegeben wurde.

Atmung und von Patienten angegebene Funktion: Es gab keine signifikanten Unterschiede, abgesehen vom prozentual vorhergesagten exspiratorischen Spitzenfluss.

Sicherheit: Es wurden insgesamt 69 Infusionen gegeben. Es gab keine Todesfälle, keine akuten Atemprobleme nach der Infusion und kein Syndrom einer Immunsensibilisierung.

• Überempfindlichkeitsreaktionen traten bei 3 von 8 (38%) unter CAP-1002 auf, mit insgesamt 5 Ereignissen, und bei keinem unter Placebo.
• Eine davon war eine akute allergische Reaktion bei der zweiten Infusion eines Jungen, bevor die Vorbehandlung eingeführt wurde. Er brauchte intramuskuläres Adrenalin und einen Krankenhausaufenthalt über Nacht und erhielt keine weiteren Infusionen.
• Nach Einführung der Vorbehandlung führten 42 Infusionen zu einem Überempfindlichkeitsereignis, das kein Adrenalin erforderte.
• Behandlungsbedingte Ereignisse traten bei 3 von 8 unter CAP-1002 auf (Überempfindlichkeit, Schwindel, veränderter Geschmack, Halsschmerzen) und bei 2 von 12 unter Placebo (veränderter Geschmack, Gesichtsrötung).
• Drei Teilnehmer der Placebogruppe schieden aus, zwei nach zwei Infusionen und einer nach einer einzigen Infusion.

Schlussfolgerungen:

Die Autoren schließen, dass CAP-1002 bei fortgeschrittener DMD sicher und wirksam erscheint, um die Verschlechterung der Armfunktion zu verringern, und dass längere Studien nötig sind, um die Dauer der Wirkung und die Sicherheit über 12 Monate hinaus zu bestätigen. Studien an jüngeren, gehfähigen Jungen sind weiterhin nötig.

Als Einschränkungen nennen sie die kleine Stichprobe, die Nachbeobachtung von nur 12 Monaten, den Ausschluss von Jungen mit der besten und der schlechtesten Armfunktion, zu wenige Teilnehmer, um Atemendpunkte zu beurteilen, und keine Messung der Herzvernarbung. Sie weisen darauf hin, dass wiederholte Gaben von Spenderzellen das adaptive Immunsystem ansprechen können und dass größere Studien nötig waren, um das tatsächliche Risiko allergischer Reaktionen zu bestimmen.

Hintergrundinformationen:

Die Autoren führen den Effekt auf Exosomen zurück, die microRNAs (miR-146a, miR-181b) und Fragmente von Y-RNA tragen, welche Makrophagen in einen heilenden Zustand versetzen und Fibroblasten weniger zur Vernarbung neigen lassen. Dystrophin wird nicht wiederhergestellt. Im Zytokinpanel waren Interferon-gamma und IL-5 nach 3 Monaten erhöht und nach 6 Monaten unterdrückt.

Die Studie war auf eine Veränderung von 1 Punkt im mittleren PUL-Bereich ausgelegt. Ein Unterschied von einem Punkt ist auf dieser Skala klinisch bedeutsam, weil ein Punkt bedeuten kann, dass man die Hand nicht mehr zum Mund führen, keinen Gegenstand auf einem Tisch anheben und keinen Deckel abnehmen kann.

Die veröffentlichte Zusammenfassung gibt das 95%-Konfidenzintervall für das primäre Ergebnis mit 12,7 bis 59,7 an. Der Ergebnisteil des Volltexts nennt 7,9 bis 64,5, und die Diskussion nennt eine dritte Version. Der Punktschätzer, 36,2 Perzentile oder 2,6 Punkte, ist durchgehend derselbe. Diese Zusammenfassung folgt dem Ergebnisteil.