Der Einsatz mesenchymaler Stammzellen aus der Nabelschnur bei Patienten mit Muskeldystrophien: Ergebnisse aus dem Compassionate Use unter Alltagsbedingungen

Wichtigste Punkte und Ergebnisse:

Dieser polnische Bericht beschreibt 22 Patienten mit mehreren Formen der Muskeldystrophie, die im Rahmen eines Compassionate-Use-Verfahrens wiederholte Dosen mesenchymaler Stammzellen aus der Nabelschnur (Wharton-Sulze) eines Spenders erhielten, in den meisten Fällen eine intravenöse Infusion, gefolgt von intrathekalen Injektionen alle zwei Monate. Der Zelltyp, der gemischte Verabreichungsweg und die wiederholte Gabe ähneln der Art, wie Zellen in vielen Kliniken gegeben werden, auch in unserer.

Die Evidenz ist schon vom Design her schwach. Es gab keine Kontrollgruppe, keine Verblindung und keine Studienregistrierung, und die Ergebnisse stammten weitgehend aus den eigenen Dynamometer- und Gangtests der Untersucher. Die durchschnittliche Muskelkraft stieg an mehreren Gelenken, aber das Ansprechen variierte stark, und sechs von 22 (27,3%) zeigten eine Veränderung, die groß genug war, um den Gang oder eine Funktionsskala zu verändern. Zwei der vier Autoren sind Angestellte des Unternehmens, das die Zellen herstellte, und dasselbe Unternehmen finanzierte die Arbeit.

Ziel:

Die Sicherheit und die klinischen Ergebnisse mesenchymaler Stammzellen aus der Wharton-Sulze (WJ-MSC) zu beschreiben, die als Arzneimittel für neuartige Therapien an Patienten mit Muskeldystrophie außerhalb einer formalen Studie gegeben wurden, nach den polnischen Regeln für „medizinische Experimente“ im Rahmen des Compassionate Use.

Methoden:

Es handelte sich um ein offenes medizinisches Experiment mit einem Studienarm am Klara Medical Center in Częstochowa, Polen, zwischen Oktober 2016 und Februar 2018, das von der örtlichen Bioethikkommission genehmigt, aber nicht als klinische Studie registriert wurde. Einschlusskriterien waren ein Alter von 3 bis 85 Jahren und die Diagnose einer Dystrophie beliebiger Form. Ausschlusskriterien waren Schwangerschaft oder Stillzeit, Infektionskrankheit, schwere psychiatrische Störung, Krebs, Penicillinunverträglichkeit und instabile Herz-Kreislauf-Erkrankung.

Zweiundzwanzig Patienten wurden behandelt, 11 Männer und 11 Frauen, Altersmedian 33 Jahre (Spannweite 4 bis 63). Der Text nennt 10 mit Gliedergürteldystrophie, sechs mit fazioskapulohumeraler Dystrophie (FSHD), einen mit myotoner Dystrophie, einen mit Becker-Dystrophie und vier mit nicht näher bezeichneter Form. Die Tabelle je Patient (Tabelle 2) führt eine andere Aufteilung auf: acht Gliedergürtel, sechs FSHD, zwei myotone, zwei Becker, eine Duchenne (eine 29-jährige Frau) und drei nicht näher bezeichnete. Das Papier erklärt den Unterschied nicht. Nur ein Patient war ein Kind, ein 4-jähriger Junge mit myotoner Dystrophie.

Die Zellen wurden nach Guter Herstellungspraxis (Good Manufacturing Practice) vom Polski Bank Komórek Macierzystych (FamiCord Group) in Warschau aus Nabelschnur-Explantaten hergestellt, die bis höchstens zur Passage 5 vermehrt wurden, mit einer Vitalität über 90%, den üblichen MSC-Oberflächenmarkern (CD73, CD90, CD105 positiv; CD34, CD45, CD14, CD19, HLA-DR negativ), Sterilitäts- und Infektionstests und Kryokonservierung in 10% Dimethylsulfoxid mit 5% Humanalbumin.

Vier Standarddosen von 10, 20, 30 oder 40 Millionen Zellen pro Injektion wurden nach Körpergewicht gewählt, was etwa 1 Million Zellen pro kg und Injektion ergibt. Die Injektionen wurden alle zwei Monate gegeben, eine bis fünf pro Zyklus, wobei bis zu zwei Zyklen erlaubt waren. Die erste Injektion war aus Sicherheitsgründen immer intravenös, spätere waren intravenös oder intrathekal. Laut Text erhielten zwei Patienten nur intravenöse Injektionen, vier nach der ersten Dosis nur intrathekale und 16 eine intravenöse Injektion, dann intrathekale. Tabelle 2 zeigt 5 bis 10 Injektionen pro Patient (ein FSHD-Patient erhielt eine intravenöse und neun intrathekale). Es wurde keine Immunsuppression gegeben.

Die Untersuchungen erfolgten am Tag vor jeder Injektion: ein Dynamometer-Krafttest mit 26 Messpunkten (Handgriff sowie Beugung, Streckung, Adduktion und Abduktion an Schulter, Ellenbogen, Hüfte und Knie, jeweils der beste von drei Versuchen, in Newton), ein gefilmter 2-Meter-Gang zur Beurteilung der seitlichen Neigung, ein 6-Meter-Gang für Schrittlänge und Geschwindigkeit, die Brooke- und die Vignos-Skala sowie die Einschätzung der Veränderung durch den Untersucher und den Patienten. Nach 6 Monaten wurde eine qualitative Tendenz festgehalten. Die Veränderung wurde mit dem Friedman-Test und dem Post-hoc-Vergleich nach Dunn geprüft.

Ergebnisse:

Muskelkraft (Tabelle 3, n = 22): Im Vergleich von Ausgangswert und Zyklusende stieg die mediane Kraft bei 14 der 26 Messungen signifikant. Die größten Zugewinne betrafen die Streckung des rechten Ellenbogens (16,0 auf 25,5 N, p unter 0,0001), die Adduktion der rechten Schulter (7,0 auf 10,0 N, p unter 0,0001), die Adduktion der rechten Hüfte (7,5 auf 10,0 N, p unter 0,0001), die Abduktion der linken Schulter (26,5 auf 39,5 N, p = 0,003), die Beugung der linken Schulter (14,0 auf 20,5 N, p = 0,001) und die Beugung der rechten Hüfte (18,0 auf 25,5 N, p = 0,002). Kleinere signifikante Zugewinne zeigten sich beim Handgriff rechts (175,5 auf 179,5 N, p = 0,049), bei Streckung und Adduktion der linken Hüfte, Streckung der rechten Hüfte, Streckung des rechten Knies, Streckung der linken Schulter sowie Abduktion und Beugung der rechten Schulter.

Mehrere Einschränkungen gelten. Zwölf Messungen veränderten sich nicht signifikant, darunter der Handgriff links, die Kniebeugung auf beiden Seiten und die Streckung des linken Knies. Bei einigen signifikanten Messungen war der Gesamttest über alle fünf Besuche nicht signifikant (Handgriff rechts, Streckung des rechten Knies, Abduktion der rechten Schulter), und die prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert war nur bei zwei Messungen signifikant (Adduktion der rechten Schulter und Streckung des rechten Ellenbogens). Die Beugung des rechten Ellenbogens fiel von einem Median von 29,0 auf 24,0 N (p = 0,038), eine Veränderung in die falsche Richtung, die der Text nicht kommentiert.

Individuelles Ansprechen (Tabelle 2): Die gemessene Kraft verbesserte sich bei 12 von 22 Patienten (54,5%). Der Untersucher beurteilte 11 (50,0%) als verbessert, und 14 Patienten (63,6%) fühlten sich verbessert; nach Befragung verbesserte sich das Gehen bei 13 (59,1%) und die Selbstversorgung bei 10 (45,5%). In der gefilmten Ganganalyse verbesserten sich nur 3 Patienten (13,6%) bei seitlicher Neigung, Schrittlänge und Gehgeschwindigkeit. Die Brooke-Skala verbesserte sich bei 3 Patienten (13,6%) um eine Stufe; die Vignos-Skala verbesserte sich bei 1 Patienten (4,5%, von 7 auf 5) und verschlechterte sich bei 3 um eine Stufe. Nach 6 Monaten war die qualitative Tendenz bei 7 Patienten (31,8%) aufwärts gerichtet, bei 13 unverändert und bei 2 abwärts gerichtet. Die Autoren geben an, dass 6 von 22 (27,3%) einen Nutzen hatten, der groß genug war, um den Gang oder eine Funktionsskala zu verändern, und dass das Ergebnis nicht mit der Dystrophieform, dem Geschlecht oder dem Verabreichungsweg zusammenhing. Der beste Fall benutzte keine Krücke mehr, beendete die Rehabilitation und kehrte in eine Vollzeitarbeit zurück. Die Diskussion erwähnt einen Patienten mit teilweiser Verschlechterung an den unteren Gliedmaßen.

Sicherheit: Die Autoren schreiben, die Gaben seien gut vertragen worden und „nur ein Patient hatte nach der letzten Gabe vorübergehend Kopfschmerzen und Schmerzen im unteren Rücken“ (ein 38-jähriger Mann mit Gliedergürteldystrophie, eine intravenöse und vier intrathekale Injektionen). Tabelle 2 erfasst außerdem eine Gewichtszunahme als unerwünschtes Ereignis bei einer zweiten Patientin (einer 31-jährigen Frau mit Gliedergürteldystrophie); die anderen 20 Zeilen sagen „Nein“. Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, Infektionen oder Immunreaktionen berichtet. Das Papier beschreibt keine systematische Sicherheitsüberwachung mit Laborwerten.

Kreatinkinase, Spirometrie, der 6-Minuten-Gehtest, Zeittests und die North Star Ambulatory Assessment wurden nicht gemessen.

Schlussfolgerungen:

Die Autoren nennen WJ-MSC eine vertretbare experimentelle Option in Polen im Rahmen der Krankenhausausnahme (hospital exemption) und beschreiben die Ergebnisse als „vorsichtig ermutigend“, erklären aber zugleich, es sei viel zu früh, den Stellenwert von MSC bei Dystrophien zu bestimmen, und die Dauer eines Effekts sei unbekannt. Sie vermuten, dass ein parakriner Mechanismus eine zyklische wiederholte Behandlung erfordern könnte.

Als Einschränkungen führen sie auf: ein offenes, unkontrolliertes Design, keine Messung dessen, was die injizierten Zellen absonderten, keine Biomarker im Blut oder standardisierten klinischen Tests (6-Minuten-Gehtest, Zeit zum Aufstehen, North Star) und eine kurze, qualitative Nachbeobachtung. Hinzu kommt, dass die Erkrankungsformen gemischt waren, nur ein Duchenne-Patient und ein Kind eingeschlossen wurden, die Einschlusskriterien sehr weit gefasst waren und das „intravenös und/oder intrathekal“ des Abstracts einen Ablauf vereinfacht, der von Patient zu Patient verschieden war.

Hintergrundinformationen:

Die Autoren argumentieren, dass Zellen die Mutation nicht korrigieren, aber ihre Folgen abmildern können, vor allem die Entzündung (sie nennen einen achtfachen Anstieg von TNF-alpha und einen zweifachen Anstieg von IL-6 bei Jungen mit Duchenne). Der intrathekale Weg wurde mit dem Vorkommen von Dystrophin in Schwann-Zellen und mit einer früheren unkontrollierten Serie in Indien begründet. Die Dosis und das Minimum von drei Injektionen stammten aus der Erfahrung des Herstellers bei anderen neurologischen Erkrankungen, nicht aus Daten zur Dystrophie. Der Hersteller finanzierte die redaktionelle Unterstützung und beschäftigt zwei der vier Autoren; die beiden anderen haben leitende Positionen an der behandelnden Klinik.