Drei wiederholte intrathekale Injektionen allogener mesenchymaler Stromazellen aus der Nabelschnur bei Autismus-Spektrum-Störung: Eine klinische Phase-I-Studie, Studienzusammenfassung

Kernpunkte und Ergebnisse:

Von den Studien, die im letzten Jahr erschienen sind, kommt diese der Art, wie unser eigenes Autismusprotokoll die Zellen gibt, am nächsten. Zellen aus der Nabelschnur wurden mehrmals intrathekal gegeben. Mit fünf Patienten ist es eine Sicherheitsstudie, die nicht zeigen kann, ob die Behandlung wirkt. Den Eingriff und die Einschlusskriterien beschreibt der Artikel aber genauer als die meisten anderen.

Ziel:

Zu klären, ob drei aufeinanderfolgende intrathekale Injektionen allogener mesenchymaler Stromazellen aus der Nabelschnur (UC-MSCs) im Abstand von einem Monat bei kleinen Kindern mit Autismus sicher und durchführbar sind, und in zweiter Linie nach Signalen in Verhalten, Bildgebung des Gehirns, EEG und Entzündungswerten im Liquor zu suchen.

Methoden:

Es handelte sich um eine offene, einarmige Phase-I-Studie am Children’s Medical Center und an der psychiatrischen Klinik Roozbeh der Tehran University of Medical Sciences im Iran. Sie war unter IRCT20200217046526N3 registriert.

Zwischen Juli 2022 und Januar 2024 wurden 96 Kinder untersucht und fünf aufgenommen. Sie waren 58 bis 72 Monate alt, vier der fünf Jungen, alle mit Autismus Stufe II nach DSM-5 und einer stabilen Medikation. Nur fünf der 96 untersuchten Kinder kamen in Frage. Das liegt an einer langen und sehr spezifischen Liste von Ausschlussgründen:

• Alter außerhalb von 36 bis 84 Monaten
• Ein bekanntes genetisches Syndrom, das mit Autismus zusammenhängt (Fragiles-X-Syndrom, Rett-Syndrom, tuberöse Sklerose, Neurofibromatose, PTEN-Mutation)
• Eine Diagnose Zerebralparese
• Aktive Krampfanfälle in den letzten sechs Monaten
• Eine Infektion oder entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems in der Vorgeschichte
• Begleitende psychiatrische Diagnosen, Immundefekt, aktive Infektion, bösartige Erkrankung oder allergische Erkrankungen in der Vorgeschichte
• Eine frühere allogene Gewebetransplantation

Jedes Kind erhielt eine feste Dosis von 20 × 10⁶ UC-MSCs in GMP-Qualität in 2 ml Kochsalzlösung mit 5% Humanalbumin. Die Kinder blieben mindestens acht Stunden nüchtern und wurden intravenös mit Thiopental-Natrium (3 bis 5 mg/kg) sediert. Die Lumbalpunktion erfolgte mit einer 24-Gauge-Spinalnadel bei L3/L4 oder L4/L5. Drei Milliliter Liquor wurden entnommen. Einer wurde für die Analyse aufbewahrt, zwei wurden nach den Zellen wieder injiziert, damit keine Zellen im Totraum der Nadel zurückblieben. Die Kinder wurden vier Stunden beobachtet und bei stabilem Zustand entlassen, mit einem Arzt in Rufbereitschaft für die folgenden 48 Stunden.

Primärer Endpunkt waren unerwünschte Ereignisse nach CTCAE v5. CARS, ATEC und das Behavior Problem Inventory wurden zu Beginn und nach einem, zwei, vier und sechs Monaten erhoben, Zytokine im Liquor vor jeder Injektion, EEG und Diffusions-Tensor-Bildgebung zu Beginn und nach sechs Monaten. Auch die Gesundheit der Eltern wurde mit GHQ-28 und SF-36 erfasst. Bei fünf Teilnehmern verzichteten die Autoren auf schließende Statistik und berichten alles als einzelne beobachtete Werte.

Ergebnisse:

Sicherheit: Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten nicht auf. Jedes der fünf Kinder hatte mindestens ein unerwünschtes Ereignis, und die Ereignisse folgten einem Muster:

• Fieber trat bei 5 von 5 auf, Erbrechen bei 4 von 5 und Übelkeit bei 3 von 5.
• Das Fieber war bei drei Kindern Grad 1 und bei zwei Grad 2. Keines zeigte Zeichen einer Hirnhautreizung wie Nackensteifigkeit, Lichtscheu, Bewusstseinsveränderung oder ein positives Brudzinski-Zeichen. Jede Episode klang mit Paracetamol in einer Dosis von 10 mg/kg innerhalb von 12 bis 48 Stunden ab.
• Die unerwünschten Ereignisse wurden mit jeder weiteren Injektion zahlreicher und stärker. Die erste Injektion wurde am besten vertragen.
• Bei den Untersuchungen nach vier und sechs Monaten wurde nichts berichtet, die Liquorkulturen blieben steril, und es traten keine relevanten Laborauffälligkeiten auf.

Das Abstract nennt Übelkeit mit 4 von 5 als zweithäufigstes Ereignis. Der Volltext berichtet Erbrechen bei 4 von 5 und Übelkeit bei 3 von 5. Diese Zusammenfassung folgt dem Volltext.

Verhalten: Die CARS-Gesamtwerte sanken bei allen fünf Kindern, von einem Median von 43 (Spanne 30 bis 45) auf 31,5 (Spanne 22 bis 35), eine mediane Veränderung von −26,7%. Zwei Kinder lagen danach im nicht autistischen Bereich, drei wechselten von schwer zu leicht bis mittelgradig. Der größte Teil der Veränderung zeigte sich im ersten Monat, danach blieben die Werte weitgehend gleich.

Innerhalb der CARS veränderten sich Aktivitätsniveau, emotionale Reaktion, visuelle Reaktion sowie Umgang mit Gegenständen und dem eigenen Körper am stärksten. Am wenigsten veränderten sich nonverbale Kommunikation, Anpassung an Veränderungen, Reaktion auf Geschmack, Geruch und Berührung, Nachahmung und Gesamteindruck.

Die ATEC-Ergebnisse fielen weniger günstig aus. Die mediane Veränderung betrug −33,3%, aber die beiden Kinder, die zu Beginn nicht sprachen, zeigten im Bereich Sprechen und Sprache kaum oder keine Veränderung. Nach den ersten zwei Monaten blieben die ATEC-Werte stabil (drei Kinder) oder stiegen wieder an (zwei Kinder). Im Behavior Problem Inventory waren die Ergebnisse gemischt. Selbstverletzendes Verhalten besserte sich bei drei Kindern und verschwand bei einem ganz, verschlechterte sich aber bei einem anderen. Aggression nahm bei zwei zu. Stereotypes Verhalten nahm bei drei der fünf zu und bei zwei ab.

Entzündung: Die entzündungsfördernden Zytokine im Liquor sanken über zwei Monate durchgehend. IL-6 fiel von einem Median von 7,66 auf 2,49 pg/ml und TNF-α von 3,26 auf 1,1 pg/ml. Auch die Zahl der weißen Blutkörperchen im Liquor und das CRP sanken. Die Autoren weisen darauf hin, dass es keinen validierten Normbereich für Zytokine im Liquor von Kindern gibt, weil eine Lumbalpunktion bei gesunden Kindern ethisch nicht vertretbar ist. Die Werte sind daher Veränderungen beim einzelnen Kind und lassen sich nicht mit einer Norm vergleichen.

EEG und Bildgebung: Ein EEG wurde bei vier Kindern versucht, nur zwei Ableitungen waren verwertbar. Die übrigen gingen durch Artefakte und fehlende Mitarbeit verloren. Bei diesen zwei sank die absolute Delta-Leistung um 53,5% und die Theta-Leistung um 20,6%, Alpha stieg um 20,2% und Beta um 65,0%. Die Ableitungen erfolgten unter Sedierung, die das EEG selbst zu langsameren Frequenzen verschiebt. Die Autoren halten daher den Vorher-nachher-Vergleich für gültig, einen Vergleich mit Normdaten aber nicht. Die Diffusions-Tensor-Bildgebung zeigte keinen signifikanten strukturellen Umbau der kortikospinalen Bahnen oder des Cingulum-Bündels.

Schlussfolgerungen:

Drei wiederholte intrathekale Injektionen von UC-MSCs waren bei fünf Kindern sicher und durchführbar. Die Autoren betonen, dass alles über die Sicherheit Hinausgehende explorativ ist und Hypothesen erzeugt, aber nichts bestätigt. Als Einschränkungen nennen sie das Fehlen einer Kontrollgruppe, sodass sich Behandlungseffekte nicht von der normalen Entwicklung trennen lassen, eine Stichprobe, die zu klein ist, um seltene unerwünschte Ereignisse zu erkennen, ein offenes Design, bei dem Betreuende und Untersucher wussten, was gegeben wurde, und das Fehlen einer Langzeitnachbeobachtung.

Zu den Erwartungen schreiben sie, es sei entscheidend, eine ausgewogene und evidenzbasierte Sicht zu bewahren, „damit Betreuende und Beteiligte realistische Erwartungen haben und vor irreführenden Versprechen einer vollständigen Heilung geschützt werden”.

Hintergrundinformationen:

Zwei Punkte aus der Diskussion sind für diese Behandlung von Bedeutung.

Der erste betrifft das Fieber. MSCs lösen kaum Immunreaktionen aus, aber sie sind, wie die Autoren schreiben, immunologisch nicht vollständig privilegiert. Eine separate Metaanalyse zu unerwünschten Ereignissen bei MSCs fand Fieber als häufigstes Ereignis, besonders bei allogenen Zellen, und stellte fest, dass bei dreimaliger Injektion eine zehnfach höhere Dosis die Wahrscheinlichkeit von Fieber deutlich erhöhte. Eine frühere Studie fand, dass ein Drittel der Patienten nach intravenösen MSCs neue Anti-HLA-Antikörper entwickelte. Die immunologischen Folgen wiederholter Gaben sind eine der offenen Fragen.

Der zweite betrifft die Frage, wer wahrscheinlich profitiert. Die Autoren argumentieren, dass UC-MSCs wegen ihres immunmodulierenden Mechanismus am ehesten der Untergruppe von Kindern helfen, bei denen Neuroinflammation eine Hauptursache ist, und entsprechend weniger den Kindern, deren Autismus vor allem genetische oder strukturelle Ursachen hat. Sie verweisen außerdem auf Arbeiten von Dawson und Kollegen, nach denen die Verbesserung nach einer Infusion von Nabelschnurblut mit dem nonverbalen IQ zu Beginn zusammenhing: deutliche Fortschritte bei Kindern ohne geistige Behinderung, keine bei Kindern mit geistiger Behinderung. Jüngere Kinder sprachen besser an. Für künftige Studien empfehlen sie, die Kinder zu Beginn nach immunologischen, demografischen und kognitiven Merkmalen einzuteilen, damit sich wahrscheinliche Responder im Voraus erkennen lassen.

Sie beobachten auch, dass bei Kindern, deren Verbesserung nachließ, eine begleitende Verhaltens- oder Ergotherapie nach der Zellbehandlung die Wirkung verlängern könnte. Das stellen sie als Hypothese dar, die noch geprüft werden muss.