Therapie mit mesenchymalen Stammzellen bei zerebellärer Ataxie: Vom Labor ans Krankenbett, Studienzusammenfassung

Kernpunkte und Ergebnisse:

Diese narrative Übersicht stammt von einer koreanischen Universitätsgruppe, die menschliche mesenchymale Stammzellen (MSCs) seit mehreren Jahren in Mausmodellen der zerebellären Ataxie testet. Sie behandelt die Tierversuche der Gruppe, die wenigen Studien am Menschen und das einzige MSC-Produkt für Ataxie, das eine placebokontrollierte Studie erreicht hat.

Die Übersicht vertritt drei Hauptpunkte. Der angenommene Nutzen von MSCs ist schützend, die Zellen sollen verlorene Purkinje-Zellen nicht ersetzen. Die Autoren halten Spenderzellen für besser als die eigenen Zellen des Patienten und stützen sich dabei auf einen Laborbefund zu MSCs von Ataxie-Patienten. Außerdem stellen sie fest, dass die Evidenz beim Menschen noch dünn ist. Die meisten der besprochenen Tierstudien stammen von den Autoren selbst. Die positivsten klinischen Ergebnisse, die sie anführen, stammen aus einem Konferenzvortrag eines Unternehmens und aus Einträgen in Studienregistern, eine begutachtete Veröffentlichung wird dafür nicht zitiert.

Ziel:

Die präklinische und klinische Evidenz zur MSC-Therapie bei verschiedenen Ursachen der zerebellären Ataxie zu bewerten, einen gemeinsamen Mechanismus darzulegen und einen Plan für künftige Studien vorzuschlagen.

Methoden:

Die Autoren durchsuchten PubMed/MEDLINE, Embase und die Cochrane Library für 2000 bis 2026 und kombinierten MSC-Begriffe mit „cerebellar ataxia“, „spinocerebellar ataxia“, „Purkinje cell“ und „stem cell therapy“. Es werden keine Zahlen gesichteter Einträge, keine Qualitätsbewertung und keine gepoolte Analyse angegeben. Trotz des Worts „systematisch“ im Methodenteil handelt es sich daher um eine narrative Übersicht. Die Autoren räumen ein, dass Tiermodelle der immunvermittelten Ataxie (etwa Anti-GAD65) und der Friedreich-Ataxie nicht behandelt wurden.

Ergebnisse:

Drei Mausmodelle (alle präklinisch):

• Im Entzündungsmodell wurde LPS in das Kleinhirn injiziert. Menschliche Spender-MSCs, drei Tage später gegeben, verbesserten die Leistung auf dem Rotarod über vier Wochen. Der Verlust an Purkinje-Zellen lag bei etwa 15 % statt etwa 40 %, TNF-alpha und IL-1 beta sanken, und der von MSCs stammende Faktor TSG-6 verdoppelte sich ungefähr.
• Im toxischen bzw. entwicklungsbedingten Modell erhielten neugeborene Mäuse das Chemotherapeutikum Cytarabin. MSCs, die erwachsenen Mäusen mit bereits bestehenden Defiziten gegeben wurden, verbesserten die Werte im Rotarod- und Open-Field-Test über 12 Wochen. BDNF und GDNF stiegen im Kleinhirn des Wirts selbst um das 1,1- bis 2,4-Fache, was die Autoren als „Umprogrammierung des Wirtsgewebes“ bezeichnen.
• Im genetischen Modell (transgene SCA2-Mäuse) wurden MSCs erst nach Auftreten der Symptome gegeben, und der Leistungsabfall auf dem Rotarod verlangsamte sich bis zu einem Alter von 50 Wochen. Laut Übersicht behielten behandelte Mäuse etwa 70 % ihrer Ausgangsfunktion gegenüber 35 bis 40 % bei den Kontrollen. Die Originalarbeit, die wir gesondert zusammengefasst haben, berichtet nach 50 Wochen Rotarod-Zeiten von 311 Sekunden (behandelt) und 206 Sekunden (unbehandelt), ausgehend von 345 Sekunden zu Beginn. Die Richtung stimmt überein, die Prozentangaben der Übersicht entsprechen der Quelle aber nicht genau.

Patientenzellen im Vergleich zu Spenderzellen: Eine Studie derselben Gruppe von 2020 fand, dass MSCs von Menschen mit zerebellärer Ataxie deutlich weniger FSTL1, TGFB1, IGFBP3 und GAS6 abgaben als MSCs von gesunden Spendern ähnlichen Alters, obwohl sie die üblichen Identitätstests bestanden. Die Autoren begründen damit den Einsatz allogener Zellen (Spenderzellen) und die Prüfung der Wirksamkeit jeder Charge. Ihre Erklärung, epigenetische Veränderungen durch chronische Entzündung, wird als wahrscheinlich dargestellt, ist aber nicht nachgewiesen.

Evidenz beim Menschen:

• Ein Fallbericht (Ko 2021) beschreibt einen 60-jährigen Mann mit sporadischer, im Erwachsenenalter beginnender Ataxie, der intrathekal Spender-MSCs aus dem Knochenmark erhielt, 3 × 10⁷ Zellen pro Infusion, in drei Zyklen im Abstand von vier Monaten. SARA ging nach sechs Monaten von 14 auf 10 zurück und lag nach zwölf Monaten bei 12. Der einzige auffällige Befund war ein leichter, vorübergehender Anstieg der weißen Blutkörperchen im Liquor, der sich innerhalb von 7 Tagen zurückbildete. Die Autoren halten fest, dass sich ein Placeboeffekt, natürliche Schwankungen oder eine Verzerrung durch die Untersucher damit nicht ausschließen lassen.
• Stemchymal ist ein allogenes MSC-Produkt aus Fettgewebe, das intravenös gegeben wird. Laut Übersicht erhielten Patienten mit SCA3 und einem SARA-Wert von 9 oder mehr in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie in Taiwan (NCT02540655) drei Infusionen über 12 Monate. Berichtet wurde eine Stabilisierung bei SARA und funktionellem SARA, mit einer Verbesserung des funktionellen SARA um etwa 1,3 Punkte nach 12 Monaten. Unbehandelte SCA3 verschlechtert sich typischerweise um 1,4 bis 1,6 SARA-Punkte pro Jahr. Eine japanische Phase-II-Studie bei SCA3 und SCA6 wird als übereinstimmend beschrieben, und eine US-amerikanische Phase-IIb-Studie ist registriert (NCT06397274). Diese Ergebnisse werden nach einem Kongressvortrag vom April 2025 zitiert. Eine Veröffentlichung in einer Fachzeitschrift wird nicht genannt.
• Die früheren offenen Studien sind Tsai 2017 (sechs Patienten mit SCA3 und ein Patient mit MSA-C, eine intravenöse Dosis MSCs aus Fettgewebe, über 12 Monate vertragen) und Jin 2013 (16 genetisch bestätigte SCA-Patienten, MSCs aus der Nabelschnur, Verbesserung bei ICARS und der Berg-Balance-Skala).
• Zwei Metaanalysen kamen zu vorsichtigen Schlüssen. Bhartiya 2023 fasste 3 Studien mit 47 Patienten zusammen und fand einen nicht signifikanten Trend zur Verbesserung. Appelt 2021 fand keine statistisch signifikante funktionelle Verbesserung.
• Keine Studie hat ein schwerwiegendes MSC-bedingtes unerwünschtes Ereignis, ektopes Gewebe oder eine Tumorbildung berichtet.

Andere Zelltherapien: Neurale Stammzellen könnten grundsätzlich Nervenzellen ersetzen, bergen aber größere Risiken bei Herstellung, Immunreaktion und Tumorbildung. Eine Blutstammzelltransplantation bei Ataxia teleangiectatica stellt das Immunsystem wieder her, verlangsamt aber den neurologischen Abbau nicht. Für die Friedreich-Ataxie halten die Autoren genkorrigierte Blutstammzellen für den logischeren Ansatz, da MSCs das fehlende Frataxin nicht ersetzen.

Schlussfolgerungen:

Die Autoren folgern, dass MSCs an gemeinsamen nachgelagerten Schäden ansetzen (Entzündung und Verlust der Unterstützung durch Wachstumsfaktoren) und dass das Gebiet zu placebokontrollierten Studien übergehen sollte. Sie nennen folgende offene Probleme:

• Wiederholte intrathekale Infusionen von Spenderzellen bergen ein theoretisches Risiko, das Immunsystem zu sensibilisieren. Die Autoren wollen spenderspezifische Antikörper über 12 Monate hinaus überwachen.
• Die Herkunft der Zellen beeinflusst das Produkt. MSCs aus Knochenmark, Fettgewebe und Nabelschnur geben unterschiedliche Mischungen ab, und auch die Spender unterscheiden sich.
• Dosis, Abstand und Weg der Gabe sind für Ataxie nicht festgelegt. Die intrathekale Gabe soll mehr Zellen in den hinteren Teil des Gehirns bringen als die intravenöse, einen direkten Vergleich gibt es aber nicht.
• Injizierte MSCs überleben nur kurz. Sie sind 1 bis 4 Wochen lang nachweisbar und nach 4 bis 8 Wochen weitgehend verschwunden.
• Sicherheitsdaten über 12 Monate hinaus gibt es bei Ataxie nicht.

Sie schlagen eine Phase-I/IIa-Studie mit 20 bis 30 Patienten (SARA 8 bis 20, 12 Monate) und eine Phase-III-Studie mit 80 bis 120 Patienten pro Arm über 18 Monate vor, ausgelegt auf einen Unterschied von 2,4 SARA-Punkten.

Die Arbeit enthält einen Widerspruch. Die Schlussfolgerung sagt, die klinische Evidenz „besteht derzeit aus einem einzigen unkontrollierten Fallbericht“, während derselbe Absatz die Stemchymal-Ergebnisse als die stärkste verfügbare kontrollierte Evidenz bezeichnet.

Hintergrundinformationen:

Zerebelläre Ataxie betrifft etwa 26 von 100.000 Menschen und umfasst mehr als 50 Unterformen der spinozerebellären Ataxie. Der Mechanismus, den die Übersicht beschreibt, ist chemische Signalübertragung. MSCs geben Prostaglandin E2 und TSG-6 ab, die Mikroglia (die Immunzellen des Gehirns) von einem angreifenden in einen beruhigenden Zustand versetzen, sowie Wachstumsfaktoren (BDNF, GDNF, IGF-1), die Purkinje- und Körnerzellen unterstützen. Eine Umwandlung von MSCs in Nervenzellen kommt nur in verschwindend geringem Maß vor. Da die Zellen innerhalb von Wochen verschwinden, schlagen die Autoren ein „Hit-and-Run“-Modell vor, bei dem eine kurze Einwirkung länger anhaltende schützende Veränderungen im Wirtsgewebe auslöst. Dieses Modell ist eine Hypothese.