Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit der Transplantation autologer mesenchymaler Stammzellen aus dem Knochenmark bei erblicher zerebellärer Ataxie: Phase-I/IIa-Studie, Studienzusammenfassung

Kernpunkte und Ergebnisse:

In dieser kleinen iranischen Sicherheitsstudie erhielten zehn Menschen mit erblicher Ataxie (acht mit Friedreich-Ataxie, einer mit SCA1, einer mit SCA2) jeweils eine einzelne intrathekale Injektion eigener mesenchymaler Stammzellen aus dem Knochenmark (BM-MSCs). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten nicht auf. Der durchschnittliche Ataxie-Wert (SARA) war sechs Monate später niedriger.

Es gibt nur wenige aktuelle klinische Berichte zur intrathekalen Zelltherapie bei erblicher Ataxie, und dies ist einer davon. Als Beleg für einen Nutzen ist er schwach, was die Autoren selbst einräumen. Es gab keine Kontrollgruppe, der geplante Vergleichsarm entfiel, und die Nachbeobachtung dauerte sechs Monate. Die Zellen stammten von den Patienten selbst, nicht von einem Spender und nicht aus der Nabelschnur.

Ziel:

Zu prüfen, ob eine einzelne intrathekale Dosis autologer BM-MSCs bei erblicher zerebellärer Ataxie sicher ist, und Veränderungen des SARA-Werts, der GAD-65-Antikörper und dreier Zytokine (IL-6, TNF-alpha, IL-10) in Serum und Liquor zu untersuchen.

Methoden:

Es handelte sich um eine einarmige, offene Phase-I/IIa-Studie an einem einzigen Zentrum, dem Pastoor Hospital der Mashhad University of Medical Sciences im Iran (Register IRCT20160809029275N3).

Das registrierte Protokoll sah eine Vergleichsgruppe und weitere Messgrößen vor. Laut den Autoren verhinderten begrenzte Mittel und internationale Sanktionen dies. Sie bezeichnen die Änderung als Protokollabweichung, die das Risiko einer Verzerrung erhöht.

Aufgenommen werden konnten Patienten von 10 bis 65 Jahren, beiderlei Geschlechts, mit gesicherter Diagnose einer erblichen zerebellären Ataxie durch MRT von Gehirn und Halswirbelsäule und/oder Gentest sowie einer Atrophie von Kleinhirn, Hirnstamm oder Halsmark. Ausschlusskriterien:

• Schwangerschaft
• Herz-, Nieren- oder Leberversagen, Herzrhythmusstörungen, Diabetes, Leukämie, Epilepsie, Lungenerkrankung, Schilddrüsenerkrankung
• Andere Erkrankungen des zentralen Nervensystems wie Parkinson oder strukturelle Hirnerkrankungen
• Gesamtbilirubin über dem 1,5-Fachen des oberen Normwerts
• Alkoholmissbrauch, jedes Zeichen einer Infektion
• Schwere Psychose oder kognitive Beeinträchtigung, die eine Einwilligung verhindert
• Akute (nicht erbliche) Ursachen der Ataxie

Vierzehn Personen wurden untersucht, 11 aufgenommen, und eine zog sich vor der Behandlung zurück, weil sie mit dem organisatorischen Ablauf der Studie unzufrieden war. Zehn wurden behandelt, und alle zehn schlossen die Nachbeobachtung ab. Sieben waren männlich. Tabelle 1 nennt ein Alter von 18 bis 43 Jahren (Mittel 32), eine Krankheitsdauer von 2 bis 13 Jahren und SARA-Ausgangswerte von 2 bis 22. Die Patienten behielten ihre übliche Versorgung bei, eine zusätzliche Rehabilitation gab es nicht.

Zur Herstellung der Zellen wurden unter örtlicher Betäubung etwa 50 mL Knochenmark aus dem hinteren Beckenkamm entnommen, und die Patienten wurden am nächsten Tag entlassen. Mononukleäre Zellen wurden in einem Medium mit 10 % fetalem Kälberserum bis zur dritten Passage kultiviert und dann auf CD73 und CD90 (positiv), CD34 und CD45 (negativ) sowie auf ihre Fähigkeit geprüft, Fett- und Knochenzellen zu bilden. Die Chargen wurden auf Sterilität und Endotoxin getestet. Die Vitalität vor der Injektion lag bei 95 % bis 98 %. Die Zellen wurden dreimal in Kochsalzlösung gewaschen und bei 2 bis 8 °C transportiert. Die Autoren nennen die Verwendung von Rinderserum als Einschränkung und halten eine Kultur ohne tierische Bestandteile für vorzuziehen.

Die Patienten erhielten eine einzelne Dosis von 1 × 10⁶ Zellen pro kg Körpergewicht in 2 mL Kochsalzlösung, gegeben über eine übliche Lumbalpunktion auf Höhe L3-L4 über etwa zwei Minuten. Eine Ärztin oder ein Arzt beobachtete sie 24 bis 48 Stunden lang.

Unerwünschte Ereignisse, CRP, Leberwerte, SARA und ELISA-Messungen in Serum und Liquor wurden einen Monat vor der Behandlung und dann nach 1, 3 und 6 Monaten erfasst. Für die vielen statistischen Vergleiche wurde keine Korrektur vorgenommen.

Ergebnisse:

Sicherheit:

• Bei keinem der 10 Patienten traten schwere unerwünschte Ereignisse auf.
• 3 von 10 hatten nach der Injektion leichte Kopfschmerzen, die mit 500 mg Paracetamol innerhalb von 24 Stunden abklangen.
• 1 von 10 hatte leichtes Fieber, das ebenfalls mit Paracetamol abklang.
• CRP, ALT und AST veränderten sich nicht signifikant (CRP 2,86 vorher und 2,23 mg/L nachher, p = 0,84).

SARA: Der Gruppenmittelwert sank von 14,9 ± 2,1 einen Monat vor der Behandlung auf 10,36 ± 1,94 nach sechs Monaten (p = 0,002), ein Rückgang um etwa 4,5 Punkte. Die Autoren merken an, dass eine Veränderung um 3 bis 4 Punkte oft als klinisch bedeutsam gilt. Sie weisen darauf hin, dass statistische Signifikanz noch keine funktionelle Verbesserung bedeutet, dass ein Patient mit einem SARA-Wert von 2 begann und kaum Raum für Verbesserung hatte und dass sich SARA durch Erwartung, Übung und tägliche Schwankungen verändern kann. Die Ergebnisse für Friedreich-Ataxie und die beiden SCA-Patienten wurden nicht getrennt ausgewertet. Die zehn in Tabelle 1 abgedruckten Ausgangswerte ergeben im Mittel 13,5. Der Text nennt 14,9. Die Arbeit erklärt den Unterschied nicht.

GAD-65-Antikörper: Neun Patienten hatten durchgehend normale Werte. Ein Patient mit Friedreich-Ataxie hatte zu Beginn sehr hohe Werte (Serum 814 IU/mL, Liquor 781 IU/mL). Nach einem Monat lagen sie bei 748 und 678 und fielen nach drei und sechs Monaten in den Normbereich (Serum 1,7, Liquor 1,3 bis 1,8). Die Autoren bezeichnen dies als Beobachtung an einem einzelnen Patienten, die keinen Ursache-Wirkungs-Zusammenhang zeigen kann.

Zytokine:

• IL-6 im Serum sank nach 3 Monaten von 4,51 auf 3,25 (p = 0,03) und lag nach 6 Monaten wieder bei 4,57.
• IL-6 im Liquor sank nicht und war nach 6 Monaten leicht höher (4,84 gegenüber 4,15, nicht signifikant).
• TNF-alpha im Liquor sank von 6,35 auf 3,23 nach 1 Monat und auf 3,34 nach 3 Monaten (beide p = 0,002). TNF-alpha im Serum veränderte sich nicht signifikant.
• IL-10 im Serum (entzündungshemmend) stieg von 2,87 auf 6,51, 6,81 und 4,63 nach 1, 3 und 6 Monaten. IL-10 im Liquor veränderte sich nicht.

Schlussfolgerungen:

Die Autoren folgern, dass eine einzelne intrathekale Dosis autologer BM-MSCs in dieser kleinen Gruppe über sechs Monate sicher war und gut vertragen wurde. Zum Nutzen schreiben sie, dass sich aus der vorliegenden Studie „keine endgültigen Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit ziehen lassen“. Als Einschränkungen nennen sie eine sehr kleine Stichprobe, eine Mischung genetisch verschiedener Erkrankungen, keine Kontrollgruppe, eine kurze Nachbeobachtung, keine Korrektur für multiple Vergleiche und keine MRT oder andere objektive Messgröße.

Die in der Arbeit angegebenen Daten passen nicht zusammen. Die Datenerhebung wird mit September 2021 bis Juni 2022 angegeben, die Genehmigung der Ethikkommission ist aber auf den 2. Juli 2022 datiert und der Registereintrag auf den 31. August 2022. Die Arbeit geht darauf nicht ein. Mehrere Autoren geben Verbindungen zu einem privaten Zentrum für personalisierte Medizin in Düsseldorf an und erklären, dass es weder Mittel noch kommerzielle Unterstützung bereitgestellt hat.

Hintergrundinformationen:

Die Autoren erwarten nicht, dass injizierte Zellen zu neuen Purkinje-Zellen werden. Ihre Hypothese beruht auf parakrinen Wirkungen: MSCs geben Wachstumsfaktoren wie BDNF, GDNF und VEGF ab und beruhigen aktivierte Mikroglia. Das könnte überlebende Nervenzellen vor Belastungen schützen, die erblichen Ataxien gemeinsam sind (Versagen der Mitochondrien, oxidativer Stress, sekundäre Entzündung).

Sie sprechen auch die Herkunft der Zellen an. Die eigenen MSCs eines Patienten tragen denselben genetischen Defekt, und die Qualität von MSCs nimmt mit dem Alter des Spenders ab. Für künftige Studien schlagen sie vor, dass allogene Zellen von jungen, gesunden Spendern, etwa MSCs aus der Wharton-Sulze der Nabelschnur, eine gleichmäßigere Wirksamkeit bieten könnten. Diese Studie hat das nicht untersucht.